Central nervous system manifestations in Puumala hantavirus infection
Partanen, Terhi (2024-04-12)
© University of Oulu, 2024. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © Oulun yliopisto, 2024. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202402161834
Kuvaus
Tiivistelmä
Puumala hantavirus (PUUV) causes hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). Hallmarks for the disease include fever, increased capillary permeability, thrombocytopenia, proteinuria, hematuria, oliguria, and acute kidney insufficiency. Besides typical findings, PUUV patients often exhibit central nervous system (CNS) related symptoms i.e., headache, nausea, or light sensitivity. Even though clinical course is mostly mild, serious consequences are possible. CNS complications such as pituitary hemorrhage or encephalitis have been reported in severe cases of PUUV.
We evaluated 47 patients from our recent cohort of 58 PUUV patients, who had volunteered to be examined for CNS and hormonal properties during an acute PUUV infection which had taken place 4 to 8 years earlier. Pituitary MRI was performed in 20 patients, in whom - the acute phase pituitary gland was edematous. Pituitary size had diminished in all of the patients by the time the acute phase and a control MRI was considered (p<0.001). One patient with acute phase pituitary hemorrhage suffered from long-lasting panhypopituitarism. Nine patients presented with hormonal laboratory abnormalities, which were not caused by their previous PUUV infection.
We also explored the possibility that genetic defects in innate anti-viral immunity, such as in Toll-like receptor 3 (TLR3), could explain PUUV encephalitis. Seven patients with PUUV encephalitis or encephalomyelitis were studied. Exome sequencing revealed heterozygosity for TLR3 p.L742F novel variant in two of seven unrelated patients (29%, p=0.0195). This variant was shown to compromise the TLR3 receptor activity and cause an abnormal interferon response.
Cerebrospinal fluid (CSF) neopterin was measured from 23 acute-phase PUUV patients and compared to markers of clinical severity. The neopterin levels were elevated (>5.8 nmol/L) in 22 (96%) PUUV patients (mean 45.8 nmol/L). In patients with intrathecal PUUV-IgM production and those with elevated CSF protein concentration, CSF neopterin was especially high (mean 58.2 nmol/L, p=0.01 and mean 63.6 nmol/L, p<0.05, respectively).
In conclusion, no late-onset pituitary dysfunction had developed after PUUV infection among our patient population. Novel variant of TLR3 p.L742F might predispose to PUUV encephalitis. Elevated CSF neopterin concentration is associated with disease severity in acute PUUV infection.
Puumala-virus (PUUV) aiheuttaa myyräkuumeen. Infektion tunnusmerkkejä ovat kuume, kapilllaaripermeabiliteetin lisääntyminen, trombosytopenia, proteinuria, hematuria ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Tyypillisten löydösten lisäksi potilailla on usein keskushermosto-oireita kuten päänsärkyä, pahoinvointia ja silmien valonarkuutta. Vaikka taudinkuva on pääsääntöisesti lievä, kuolleisuutta myyräkuumeeseen liittyen esiintyy. Vakavia myyräkuumeen keskushermoston komplikaatioita, kuten aivolisäkkeen verenvuoto tai aivokuume, on raportoitu.
Aiemmin myyräkuumetutkimukseen osallistuneet potilaat kutsuttiin kontrollitutkimukseen 4-8 vuoden kuluttua akuutin myyräkuumeen jälkeen. 47 potilasta 58:sta osallistui. Aivolisäkkeen koko oli pienentynyt kaikilla 20 potilaalla, joille tehtiin aivolisäkkeen magneettitutkimus (p<0.001). Akuutissa vaiheessa aivolisäkkeen verenvuodon saaneen potilaan havaittiin kärsivän edelleen aivolisäkkeen vajaatoiminnasta. Yhdeksällä potilaalla todettiin poikkeavuuksia hormoniarvoissa, mutta ne eivät johtuneet aiemmin sairastetusta myyräkuumeesta.
Tutkimme, voisiko geneettinen luontaisen immuniteetin vajavuus kuten Tollin kaltaisen reseptorin 3 (TLR3) variantti, altistaa myyräkuumeen aiheuttamaan aivokuumeeseen. Potilasjoukko koostui seitsemästä myyräkuume-enkefaliitti tai -meningoenkefaliitti potilaasta. Kahdella potilaalla seitsemästä (29 %, p=0.0195) todettiin eksomisekvensoinnilla uusi, heterotsygoottinen TLR3 p.L742F variantti. Tämä variantti johtaa alentuneeseen reseptorin aktiviteettiin ja poikkeavaan interferonin tuottoon.
Likvorin neopteriini määritettiin 23 akuutisti myyräkuumeeseen sairastuneelta potilaalta. Neopteriinipitoisuutta verrattiin taudin vakavuutta kuvaaviin markkereihin. Neopteriini pitoisuudet olivat koholla (>5,8 nmol/l) 22:lla (96 %) potilaalla (keskiarvo 45,8 nmol/l). Niillä potilailla, joiden likvorissa todettiin PUUV-IgM:ä tai joiden likvorin proteiini oli koholla, todettiin erityisesti koholla olevia likvorin neopteriini pitoisuuksia (vastaavasti 58,2 nmol/l, p=0.01 ja 63,6 nmol/l, p<0.05).
Yhteenvetona todetaan, että seuranta-aikana potilaille ei ollut kehittynyt myöhäsyntyistä aivolisäkkeen vajaatoimintaa myyräkuumeen sairastamisen jälkeen. Uusi TLR3 p.L742F variantti saattaa altistaa myyräkuumeen aivokuumeelle. Koholla oleva likvorin neopteriini pitoisuus liittyy myyräkuumeen vaikeusasteeseen.
Original papers
-
Partanen, T., Koivikko, M., Leisti, P., Salmela, P., Pääkkö, E., Karttunen, A., Sintonen, H., Risteli, L., Hautala, N., Vapalahti, O., Vaheri, A., Kauma, H., & Hautala, T. (2016). Long‐term hormonal follow‐up after human Puumala hantavirus infection. Clinical Endocrinology, 84(1), 85–91. https://doi.org/10.1111/cen.12863 https://doi.org/10.1111/cen.12863
-
Partanen, T., Chen, J., Lehtonen, J., Kuismin, O., Rusanen, H., Vapalahti, O., Vaheri, A., Anttila, V.-J., Bode, M., Hautala, N., Vuorinen, T., Glumoff, V., Kraatari, M., Åström, P., Saarela, J., Kauma, H., Lorenzo, L., Casanova, J.-L., Zhang, S.-Y., … Hautala, T. (2020). Heterozygous TLR3 mutation in patients with hantavirus encephalitis. Journal of Clinical Immunology, 40(8), 1156–1162. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00834-2 https://doi.org/10.1007/s10875-020-00834-2
-
Hautala, T., Partanen, T., Sironen, T., Rajaniemi, S.-M., Hautala, N., Vainio, O., Vapalahti, O., Kauma, H., & Vaheri, A. (2013). Elevated cerebrospinal fluid neopterin concentration is associated with disease severity in acute puumala hantavirus infection. Clinical and Developmental Immunology, 2013, 634632. https://doi.org/10.1155/2013/634632 https://doi.org/10.1155/2013/634632
Osajulkaisut
-
Partanen, T., Koivikko, M., Leisti, P., Salmela, P., Pääkkö, E., Karttunen, A., Sintonen, H., Risteli, L., Hautala, N., Vapalahti, O., Vaheri, A., Kauma, H., & Hautala, T. (2016). Long‐term hormonal follow‐up after human Puumala hantavirus infection. Clinical Endocrinology, 84(1), 85–91. https://doi.org/10.1111/cen.12863 https://doi.org/10.1111/cen.12863
-
Partanen, T., Chen, J., Lehtonen, J., Kuismin, O., Rusanen, H., Vapalahti, O., Vaheri, A., Anttila, V.-J., Bode, M., Hautala, N., Vuorinen, T., Glumoff, V., Kraatari, M., Åström, P., Saarela, J., Kauma, H., Lorenzo, L., Casanova, J.-L., Zhang, S.-Y., … Hautala, T. (2020). Heterozygous TLR3 mutation in patients with hantavirus encephalitis. Journal of Clinical Immunology, 40(8), 1156–1162. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00834-2 https://doi.org/10.1007/s10875-020-00834-2
-
Hautala, T., Partanen, T., Sironen, T., Rajaniemi, S.-M., Hautala, N., Vainio, O., Vapalahti, O., Kauma, H., & Vaheri, A. (2013). Elevated cerebrospinal fluid neopterin concentration is associated with disease severity in acute puumala hantavirus infection. Clinical and Developmental Immunology, 2013, 634632. https://doi.org/10.1155/2013/634632 https://doi.org/10.1155/2013/634632
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [32479]