Old and Novel Therapies in Inflammatory Bowel Disease
Eronen, Heli (2023)
Eronen, Heli
Tampere University
2023
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2023-04-28
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2818-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2818-4
Tiivistelmä
Haavainen paksusuolentulehdus (UC) ja Crohnin tauti (CD) ovat kroonisia tulehduksellisia suolistosairauksia (inflammatory bowel disease, IBD) joille vaihteleva taudinkulku on tunnusomaista. Suurella osalla potilaista tauti akutisoituu jossain vaiheessa taudin kulkua. Joka viidennellä UC:n akuuttivaihe arvioidaan vakavaksi ja jopa hengenvaaralliseksi, jolloin potilas tarvitsee sairaalahoitoa ja tarvittaessa kirurgiaa.
Kortikosteroidit (Cs) ovat kulmakivenä IBD:n pahenemisjakson aikaisessa hoidossa. Jos potilas ei saa vastetta Cs:lle, UC-potilailla voidaan käyttää syklosporiinia (CyA) eräänlaisena pelastushoitona kolektomian välttämiseksi. Jos potilas saa vasteen pelastushoitoon, jatketaan CyA siltahoitona hitaasti vaikuttavalle tiopuriinille. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan siedä tai saa vastetta tiopuriinille, ja osalla hoidon vaste menetetään seurantajakson aikana. Keskivaikeaa ja vaikeaa IBD:tä sairastavilla biologiset lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi vaihtoehdoiksi. Hyvistä hoitotuloksista huolimatta jopa 40 prosentilla potilaista teho biologisiin lääkkeisiin menetetään ajan kuluessa. CD:ssä leikkaushoito on harvoin parantavaa. UC:ssä kolektomia on kuratiivinen hoito, mutta kaikki potilaat eivät ole halukkaita kirurgiseen hoitoon. Perinteisiin hoitoihin reagoimattomassa IBD:ssä uutena hoitovaihtoehtona on kahden eri biologisen lääkkeen yhdistelmähoito.
Tietoa suonensisäisen kortisonin ja CyA-pelastushoidon vaikutuksista vaikean akuutin UC:n pitkäaikaisennusteeseen on vähän, eikä tutkimusnäyttöä ole CyA:n turvallisuudesta perioperatiivisessa käytössä IBD:tä sairastavilla. Olemassa oleva tutkimusnäyttö biologisten lääkkeiden vaikutuksesta UC:n pitkäaikaisennusteeseen on rajallista ja osin ristiriitaista. Kahden eri biologisen lääkkeen yhdistelmähoito on uusi hoitomuoto, josta julkaistua tietoa hoidon tehosta ja turvallisuudesta on vähän, eikä virallisia hoitosuosituksia toistaiseksi ole.
Kaikki Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2006–2020 hoidetut yli 16-vuotiaat UC:tä sairastavat potilaat identifioitiin sähköisistä potilaskertomuksista. Tutkimuksiin sisällytettiin ne, joita hoidettiin ensimmäisellä suonensisäisellä kortisonikuurilla, CyA-pelastushoidolla tai vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä. Monikeskustutkimuksessa otimme yhteyttä kaikkiin Suomessa IBD:tä biologisten lääkkeiden yhdistelmähoidolla hoitaneisiin sairaaloihin. Kuudesta sairaalasta neljä osallistui tutkimukseen.
Yhteensä 217:stä vaikeaa akuuttia UC:tä sairastavasta potilaasta 85 prosenttia sai vasteen ensimmäiseen suonensisäiseen kortisonikuuriin. Näistä potilaista 21 prosenttia hyötyi hoidosta pitkäaikaisesti ilman tarvetta lääkehoidon tehostamiseen 7,5 vuoden seurantajaksolla. Kaikkiaan kaksi kolmasosaa tarvitsi kortisonia uuden relapsin vuoksi, ja 48 prosentilla akutisoituminen edellytti sairaalahoitoa myöhemmin seurantajaksolla. Tiopuriinia käytti ylläpitohoitona 71 prosenttia potilaista, joista 72 prosentilla hoito aloitettiin vuoden sisällä kortisonin aloituksesta. Kaikkiaan 17 prosenttia tarvitsi biologisia lääkkeitä seurantajaksolla. Viisi (2,3 %) potilasta leikattiin päivystyksellisesti, ja 56 (26 %) tarvitsi leikkaushoitoa pitkäaikaisseurannan aikana. Arvioitaessa hoidon vastetta vaikea-asteinen kliininen ja endoskooppinen taudinkuva ennusti päätymistä leikkaushoitoon, kun taas ne potilaat, joilla UC diagnosoitiin samalla hoitojaksolla, hyötyivät todennäköisimmin ensimmäisestä suonensisäisestä kortisonikuurista.
Kaikista 182:sta CyA-pelastushoidon saaneista 76 prosenttia sai välittömän vasteen, mutta vain 23 prosenttia hyötyi hoidosta pitkäaikaisesti 3,8 vuoden seurantajaksolla. Kaikista tutkimuspotilaista vain 29 prosenttia käytti tiopuriinia ylläpitohoitona seurannan päättyessä. Puolet tarvitsi kortisonia uuden relapsin vuoksi ja joka kolmas biologisia lääkkeitä tai JAK-estäjiä ylläpitohoidon tehostamiseen. CyA-primäärivasteen saaneista kolmasosa ja hoitoon reagoimattomista 86 prosenttia tarvitsi kirurgista hoitoa seurantajakson aikana. Kaikista potilaista 45 prosenttia päätyi kolektomiaan. CyA:han liittyviä vakavia haittatapahtumia raportoitiin kahdella prosentilla ja merkittäviä haittoja kahdeksalla prosentilla potilaista. Arvioitaessa lääkehoidon turvallisuutta CyA ei lisännyt postoperatiivisten komplikaatioiden riskiä kortisoniin verrattuna. Arvioitaessa hoitovastetta ennustavia tekijöitä pankoliittia sairastaneet päätyivät todennäköisimmin leikkaushoitoon.
Kaikkiaan 192 UC-potilasta hoidettiin vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä, ja 40 prosenttia jatkoi ensimmäisen biologisen lääkkeen käyttöä seurantajakson päättyessä. Yhteensä 36 prosenttia tarvitsi lisäksi vähintään yhtä hoitokokeilua toisella biologisella lääkkeellä tai JAK-estäjällä, ja 30 prosenttia potilaista päätyi leikkaushoitoon. Merkittäviä haittavaikutuksia raportoitiin 11:llä ja vaikeita haittatapahtumia kahdella potilaalla. Hoitovastetta ennustavien tekijöiden välillä ei havaittu tilastollisesti merkittäviä eroja. Eroja hoidon kestossa eri lääkkeiden välillä tai käytettäessä infliksimabia yksin tai yhdistettynä immunomodulaattoriin ei havaittu.
Yhteensä 22 biologisen lääkkeen yhdistelmähoitoa aloitettiin 16 potilaalle (15 CD ja yksi UC). Adalimumabi ja ustekinumabi olivat yleisin ja tehokkain yhdistelmä yhdeksän kuukauden seurantajaksolla. Remissio saavutettiin seitsemällä potilaalla, ja kahdella hoitovaste arvioitiin osittaiseksi oireiden lievittyessä. Biologisten lääkkeiden yhdistelmähoito vähensi kortisonin tarvetta 40 prosentilla, ja kahdella kolmesta todettiin vaste perianaalitautiin. Arvioitaessa muutoksia biokemiallisissa markkereissa havaittiin merkittävää laskua ulosteen kalprotektiinitasoissa, mutta merkittävä endoskooppinen vaste saavutettiin vain yhdellä potilaalla. Infektiokomplikaatioita raportoitiin 19 prosentissa yhdistelmähoidoista.
Vaikeaa akuuttia UC:tä sairastavia tulisi seurata tehostetusti ja ylläpitohoito optimoida varhaisessa vaiheessa. Useista uusista hoitovaihtoehdoista huolimatta kolmasosa vaikeaa UC:tä sairastavista päätyy edelleen leikkaushoitoon. UC:tä sairastavia on suositeltavaa informoida leikkaushoidon mahdollisuudesta erityisesti, jos tilanne edellyttää pelastushoitoa. Sellaisilla UC:tä sairastavilla, jotka kärsivät toistuvista relapseista ja pitkittyneestä tautiaktivaatiosta, kolektomiaa ei tulisi pitää hoidon epäonnistumisena, vaan yhtenä hoitovaihtoehtona. Biologisten lääkkeiden yhdistelmähoito vaikuttaa lupaavalta, ja tulevaisuudessa siitä saattaa olla hyötyä osalle vaikeaa IBD:tä sairastavista.
Kortikosteroidit (Cs) ovat kulmakivenä IBD:n pahenemisjakson aikaisessa hoidossa. Jos potilas ei saa vastetta Cs:lle, UC-potilailla voidaan käyttää syklosporiinia (CyA) eräänlaisena pelastushoitona kolektomian välttämiseksi. Jos potilas saa vasteen pelastushoitoon, jatketaan CyA siltahoitona hitaasti vaikuttavalle tiopuriinille. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan siedä tai saa vastetta tiopuriinille, ja osalla hoidon vaste menetetään seurantajakson aikana. Keskivaikeaa ja vaikeaa IBD:tä sairastavilla biologiset lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi vaihtoehdoiksi. Hyvistä hoitotuloksista huolimatta jopa 40 prosentilla potilaista teho biologisiin lääkkeisiin menetetään ajan kuluessa. CD:ssä leikkaushoito on harvoin parantavaa. UC:ssä kolektomia on kuratiivinen hoito, mutta kaikki potilaat eivät ole halukkaita kirurgiseen hoitoon. Perinteisiin hoitoihin reagoimattomassa IBD:ssä uutena hoitovaihtoehtona on kahden eri biologisen lääkkeen yhdistelmähoito.
Tietoa suonensisäisen kortisonin ja CyA-pelastushoidon vaikutuksista vaikean akuutin UC:n pitkäaikaisennusteeseen on vähän, eikä tutkimusnäyttöä ole CyA:n turvallisuudesta perioperatiivisessa käytössä IBD:tä sairastavilla. Olemassa oleva tutkimusnäyttö biologisten lääkkeiden vaikutuksesta UC:n pitkäaikaisennusteeseen on rajallista ja osin ristiriitaista. Kahden eri biologisen lääkkeen yhdistelmähoito on uusi hoitomuoto, josta julkaistua tietoa hoidon tehosta ja turvallisuudesta on vähän, eikä virallisia hoitosuosituksia toistaiseksi ole.
Kaikki Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2006–2020 hoidetut yli 16-vuotiaat UC:tä sairastavat potilaat identifioitiin sähköisistä potilaskertomuksista. Tutkimuksiin sisällytettiin ne, joita hoidettiin ensimmäisellä suonensisäisellä kortisonikuurilla, CyA-pelastushoidolla tai vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä. Monikeskustutkimuksessa otimme yhteyttä kaikkiin Suomessa IBD:tä biologisten lääkkeiden yhdistelmähoidolla hoitaneisiin sairaaloihin. Kuudesta sairaalasta neljä osallistui tutkimukseen.
Yhteensä 217:stä vaikeaa akuuttia UC:tä sairastavasta potilaasta 85 prosenttia sai vasteen ensimmäiseen suonensisäiseen kortisonikuuriin. Näistä potilaista 21 prosenttia hyötyi hoidosta pitkäaikaisesti ilman tarvetta lääkehoidon tehostamiseen 7,5 vuoden seurantajaksolla. Kaikkiaan kaksi kolmasosaa tarvitsi kortisonia uuden relapsin vuoksi, ja 48 prosentilla akutisoituminen edellytti sairaalahoitoa myöhemmin seurantajaksolla. Tiopuriinia käytti ylläpitohoitona 71 prosenttia potilaista, joista 72 prosentilla hoito aloitettiin vuoden sisällä kortisonin aloituksesta. Kaikkiaan 17 prosenttia tarvitsi biologisia lääkkeitä seurantajaksolla. Viisi (2,3 %) potilasta leikattiin päivystyksellisesti, ja 56 (26 %) tarvitsi leikkaushoitoa pitkäaikaisseurannan aikana. Arvioitaessa hoidon vastetta vaikea-asteinen kliininen ja endoskooppinen taudinkuva ennusti päätymistä leikkaushoitoon, kun taas ne potilaat, joilla UC diagnosoitiin samalla hoitojaksolla, hyötyivät todennäköisimmin ensimmäisestä suonensisäisestä kortisonikuurista.
Kaikista 182:sta CyA-pelastushoidon saaneista 76 prosenttia sai välittömän vasteen, mutta vain 23 prosenttia hyötyi hoidosta pitkäaikaisesti 3,8 vuoden seurantajaksolla. Kaikista tutkimuspotilaista vain 29 prosenttia käytti tiopuriinia ylläpitohoitona seurannan päättyessä. Puolet tarvitsi kortisonia uuden relapsin vuoksi ja joka kolmas biologisia lääkkeitä tai JAK-estäjiä ylläpitohoidon tehostamiseen. CyA-primäärivasteen saaneista kolmasosa ja hoitoon reagoimattomista 86 prosenttia tarvitsi kirurgista hoitoa seurantajakson aikana. Kaikista potilaista 45 prosenttia päätyi kolektomiaan. CyA:han liittyviä vakavia haittatapahtumia raportoitiin kahdella prosentilla ja merkittäviä haittoja kahdeksalla prosentilla potilaista. Arvioitaessa lääkehoidon turvallisuutta CyA ei lisännyt postoperatiivisten komplikaatioiden riskiä kortisoniin verrattuna. Arvioitaessa hoitovastetta ennustavia tekijöitä pankoliittia sairastaneet päätyivät todennäköisimmin leikkaushoitoon.
Kaikkiaan 192 UC-potilasta hoidettiin vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä, ja 40 prosenttia jatkoi ensimmäisen biologisen lääkkeen käyttöä seurantajakson päättyessä. Yhteensä 36 prosenttia tarvitsi lisäksi vähintään yhtä hoitokokeilua toisella biologisella lääkkeellä tai JAK-estäjällä, ja 30 prosenttia potilaista päätyi leikkaushoitoon. Merkittäviä haittavaikutuksia raportoitiin 11:llä ja vaikeita haittatapahtumia kahdella potilaalla. Hoitovastetta ennustavien tekijöiden välillä ei havaittu tilastollisesti merkittäviä eroja. Eroja hoidon kestossa eri lääkkeiden välillä tai käytettäessä infliksimabia yksin tai yhdistettynä immunomodulaattoriin ei havaittu.
Yhteensä 22 biologisen lääkkeen yhdistelmähoitoa aloitettiin 16 potilaalle (15 CD ja yksi UC). Adalimumabi ja ustekinumabi olivat yleisin ja tehokkain yhdistelmä yhdeksän kuukauden seurantajaksolla. Remissio saavutettiin seitsemällä potilaalla, ja kahdella hoitovaste arvioitiin osittaiseksi oireiden lievittyessä. Biologisten lääkkeiden yhdistelmähoito vähensi kortisonin tarvetta 40 prosentilla, ja kahdella kolmesta todettiin vaste perianaalitautiin. Arvioitaessa muutoksia biokemiallisissa markkereissa havaittiin merkittävää laskua ulosteen kalprotektiinitasoissa, mutta merkittävä endoskooppinen vaste saavutettiin vain yhdellä potilaalla. Infektiokomplikaatioita raportoitiin 19 prosentissa yhdistelmähoidoista.
Vaikeaa akuuttia UC:tä sairastavia tulisi seurata tehostetusti ja ylläpitohoito optimoida varhaisessa vaiheessa. Useista uusista hoitovaihtoehdoista huolimatta kolmasosa vaikeaa UC:tä sairastavista päätyy edelleen leikkaushoitoon. UC:tä sairastavia on suositeltavaa informoida leikkaushoidon mahdollisuudesta erityisesti, jos tilanne edellyttää pelastushoitoa. Sellaisilla UC:tä sairastavilla, jotka kärsivät toistuvista relapseista ja pitkittyneestä tautiaktivaatiosta, kolektomiaa ei tulisi pitää hoidon epäonnistumisena, vaan yhtenä hoitovaihtoehtona. Biologisten lääkkeiden yhdistelmähoito vaikuttaa lupaavalta, ja tulevaisuudessa siitä saattaa olla hyötyä osalle vaikeaa IBD:tä sairastavista.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4776]