Intramolecular regulation of Janus kinases
Hammarén, Henrik (2017)
Hammarén, Henrik
Tampere University Press
2017
Lääketieteellinen biokemia - Medical Biochemistry
Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta - Faculty of Medicine and Life Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2017-12-15
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0608-3
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0608-3
Tiivistelmä
Janus-kinaasit (JAKit) ovat ei-reseptorisia tyrosiinikinaaseja, jotka välittävät yli 60 sytokiinin viestejä soluissa. Nämä viestit säätelevät lukuisia biologisia tapahtumia, kuten immuunijärjestelmän toimintaa, hematopoieesia, aineenvaihduntaa sekä kehitystä. JAKit ovat monidomeenisia proteeineja, joissa viestivää, aktiivista tyrosiinikinaasidomeenia (JH1) edeltää nk. pseudokinaasidomeeni (JH2). JH2 on ensisijaisen tärkeä JAK-aktiivisuuden säätelyssä. Domeenista onkin löydetty lukuisia kliinisesti merkittäviä mutaatioita, kuten autosomaalisia JAK2-mutaatioita, jotka aiheuttavat ligandiriippumatonta JAK-aktivaatiota ja siten johtavat hematopoieettisiin maligniteetteihin. Tässä työssä esitellyissä tutkimuksissa selvitettiin JH2:n sekä sen mutaatioiden toimintaa JAK-säätelyssä. Tutkimuksissa havaittiin, että kaikissa JAK JH2:ssa on toiminnallinen nukleotidinsitomistasku, joka kykenee sitomaan ATP:ta ja pienmolekyylisiä inhibiittoreita. Tärkeimpänä löydöksenä havaittiin, että ATP:n sitoutumisen estäminen JAK2 JH2:n ATP-sitomistaskuun alentaa ligandiriippumatonta JAK2-aktivaatiota. Nämä havainnot osoittavat, että JAK2 JH2 on mahdollinen lääkekohde kohdennettujen JAK-inhibiittoreiden kehittämiselle. Tällaiset inhibiittorit, jotka estäisivät kohdennetusti mutatoituneen (muttei villityyppisen) JAKin toimintaa, olisivat merkittävä parannus verrattuna nykyisiin JAK-estäjiin, jotka eivät kykene erottelemaan villityyppisen ja mutatoituneen JAKin välillä, eivätkä siten pysty parantamaan tautia. Tutkimuksissa kehitettiin yhteistyöprojektina myös molekyylimalli JH2:n toiminnasta JH1:n aktiivisuuden säätelijänä. JH2–JH1-malli selittää useimpien tunnettujen kliinisten JAK2-mutaatioiden toiminnan molekyylitasolla. Lisäksi suoritettiin systemaattinen analyysi JAK2-mutaatioista, jotka voivat estää tautia aiheuttavan JAK2-hyperaktivaation. Tämä analyysi tarkentaa ymmärrystämme JAKien toiminnasta sytokiinivälitteisessä sekä sytokiineista riippumattomassa JAK-aktivaatiossa ja samalla tunnistaa aiemmin tuntemattoman JAK2 JH2 rajapinnan, joka on välttämätön interferoni-γ signaloinnille.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4776]