Prediction and Monitoring of Progression of Alzheimer’s Disease : Multivariable approaches for decision support
Liedes, Hilkka (2023)
Liedes, Hilkka
Tampere University
2023
Biolääketieteen tekniikan tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Biomedical Sciences and Engineering
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2023-02-17
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2735-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2735-4
Tiivistelmä
Alzheimerin tauti, yksi yleisimmistä muistisairauksista, on hitaasti etenevä aivoja rappeuttava tauti, jolle ei ole vielä parantavaa hoitoa. Tietyt lääkkeet ja elämäntapainterventiot voivat kuitenkin hidastaa taudin etenemistä ja lievittää sen oireita, mikä parantaa potilaiden elämänlaatua ja terveydenhuollon kustannusvaikuttavuutta. Alzheimerin taudin varhainen diagnostiikka on erittäin tärkeää, koska erilaiset interventiot pitäisi aloittaa jo taudin varhaisessa vaiheessa, jotta niillä saataisiin aikaan paras mahdollinen vaikutus. Taudin varhainen diagnostiikka on kuitenkin haastavaa, koska muutokset aivoissa alkavat vuosia tai vuosikymmeniä ennen ensimmäisten oireiden ilmaantumista. Lisäksi viime vuosien tutkimus on tuottanut tietoa suuresta määrästä erilaisia testejä ja biomarkkereita, jotka voivat vaikuttaa taudin diagnoosiin ja prognoosiin. Tiedon suuri määrä saattaa aiheuttaa informaatioähkyä kliinikoille vaikeuttaen heidän päätöksentekoaan. Datalähtöiset analytiikka- ja visualisointimenetelmät voivat auttaa suuren ja heterogeenisen tietomäärän tulkinnassa ja hyödyntämisessä. Ne voivat siten tukea kliinikkoa hänen päätöksenteossaan. Lisäksi nämä menetelmät voivat auttaa tunnistamaan sopivia potilaita kliinisiin lääketutkimuksiin, joiden tavoitteena on kehittää Alzheimerin taudin etenemistä hidastavia lääkkeitä.
Tämän väitöskirjan tavoitteena oli kehittää datalähtöisiä menetelmiä Alzheimerin taudin etenemisen ennustamiseen ja seurantaan taudin eri vaiheisiin alkaen normaalista kognitiosta ja edeten kuolemaan. Mallien kehittämisessä hyödynnettiin kognitiivisten ja neuropsykologisten testien tuloksia, magneettikuvantamista (MRI), selkäydinnestenäytteitä, ja genetiikkaa (apolipoproteiini E).
Väitöskirja koostuu neljästä alkuperäisestä tutkimuksesta, jotka on julkaistu kansainvälisissä tieteellisissä lehdissä. Ensimmäinen osatutkimus keskittyi Alzheimerin taudin varhaiseen vaiheeseen. Tutkimuksessa käytettiin ohjattua koneoppimisen menetelmää Disease State Index (DSI, taudin tilan indeksi) ennustamaan, kenellä subjektiivisesti koettu kognition heikkeneminen etenee taudin vakavampaan vaiheeseen eli lievään kognition heikentymiseen (mild cognitive impairment, MCI) tai dementiaan. Tutkimuksen aineisto koostui 647 henkilöstä kolmesta eurooppalaisesta muisti- klinikkakohortista. Kun yhdistettiin useita eri muuttujia DSI-menetelmällä, ROC- käyrän (engl. Receiver Operating Characteristic curve) alle jäävä pinta-ala (AUC) oli 0.81 ja tasapainotettu tarkkuus oli 74%. Negatiivinen ennustearvo oli korkea (93%) ja positiivinen ennustearvo oli matala (38%). Kun DSI-malli validoitiin erillisellä testikohortilla, mallin AUC huononi 11%. Lisäanalyysit osoittivat, että useat erot kohorttien välillä voivat selittää suorituskyvyn alenemista.
Toinen osatutkimus keskittyi taudin myöhäisempään vaiheeseen. DSI-menetelmällä analysoitiin pitkittäistä dataa, joka koostui 273 henkilön MCI-kohortista. Kohortti hankittiin Alzheimer’s Disease and Neuroimaging (ADNI 1) tietokannasta. DSI-arvojen muutokset ajan kuluessa olivat erilaiset niillä, joiden tauti eteni Alzheimerin taudin dementiaksi, ja niillä, joilla tauti pysyi MCI-vaiheessa. Lisäksi huomattiin, että stabiilina pysynyt MCI-ryhmä koostui kahdesta aliryhmästä: ensimmäisessä ryhmässä DSI-arvot pysyivät vakaina ja toisessa ryhmässä DSI-arvot kohosivat. Tämä indikoi, että toisessa ryhmässä tauti saattaa edetä dementiaksi tulevaisuudessa. Näiden analyysien lisäksi DSI:in oleellisesti liittyvä Disease State Fingerprint (DSF, taudin tilan sormenjälki) -visualisointimenetelmä laajennettiin pitkittäiselle datalle.
Kolmas osatutkimus ennusti hippokampuksen surkastumista 24 kuukauden ai- kana lähtötilanteen mittausten perusteella. Tutkimuskohortti koostui henkilöistä, joilla oli normaali kognitio, MCI tai Alzheimerin taudin dementia, ja se hankittiin ADNI 1 (n=530) ja Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of Ageing (AIBL, n=176) tutkimuksista. Useita eri datatyyppejä sisältävät mallit ennustivat hippokampuksen surkastumista tarkemmin kuin pelkistä MRI-muuttujista koostuvat mallit. Kuitenkin molemmat mallit aliarvioivat todellista surkastumista erityisesti suuremmilla surkastumisnopeuksilla, aliarviointi oli suurempaa pelkästään MRI-muuttujiin perustuvilla malleilla. Kun ennustettiin kaksiluokkaista vastemuuttujaa, eli nopea vs. hidas surkastuminen, mallien tarkkuus oli 79-87%. MRI-mallien suorituskyky oli hyvä, kun testauksessa käytettiin erillistä AIBL-aineistoa.
Viimeinen osatutkimus keskittyi Alzheimerin taudin viimeisimpiin vaiheisiin. Siinä tutkittiin, mitkä tautiin liittyvät tekijät ovat yhteydessä kuolleisuuteen potilailla, joilla oli Alzheimerin taudin dementia. Aineisto koostui 616 henkilöstä Amsterdam Dementia Cohort -aineistosta. Iällä ja sukupuolella vakioidun Coxin suhteellisen vaaran mallin mukaan vanhempi ikä, miessukupuoli, huonommat pisteet kognitiivisessa toimintakyvyssä, ja aivojen kuoriosien ja mediaalisen ohimolohkon surkastuminen olivat yhteydessä kuolleisuuteen. Optimaalinen muuttujien yhdistelmä sisälsi iän, sukupuolen, tulokset kahdesta kognitiivisesta testistä (digit span backward, Trail Ma- king Test A), mediaalisen ohimolohkon surkastumisen ja selkäydinnestenäytteestä mitatun kohdasta 181 (treoniini) fosforyloidun tau-proteiinin määrän.
Yhteenvetona todetaan, että datalähtöisillä menetelmillä voidaan ennustaa ja seu- rata Alzheimerin taudin etenemistä varhaisesta vaiheesta myöhäiseen vaiheeseen. Yhdistämällä useita eri datatyyppejä saadaan parempia tuloksia kuin käyttämällä vain yhtä datatyyppiä. Tulokset korostavat myös, että datalähtöiset menetelmät on tärkeä arvioida erillisellä aineistolla, jota ei ole käytetty menetelmien kehittämiseen. Lisäksi näiden menetelmien käyttöönotto eri ympäristöissä tai maissa saattaa vaatia potilaan tutkimusmenetelmien ja diagnoosikriteereiden harmonisointia.
Tämän väitöskirjan tavoitteena oli kehittää datalähtöisiä menetelmiä Alzheimerin taudin etenemisen ennustamiseen ja seurantaan taudin eri vaiheisiin alkaen normaalista kognitiosta ja edeten kuolemaan. Mallien kehittämisessä hyödynnettiin kognitiivisten ja neuropsykologisten testien tuloksia, magneettikuvantamista (MRI), selkäydinnestenäytteitä, ja genetiikkaa (apolipoproteiini E).
Väitöskirja koostuu neljästä alkuperäisestä tutkimuksesta, jotka on julkaistu kansainvälisissä tieteellisissä lehdissä. Ensimmäinen osatutkimus keskittyi Alzheimerin taudin varhaiseen vaiheeseen. Tutkimuksessa käytettiin ohjattua koneoppimisen menetelmää Disease State Index (DSI, taudin tilan indeksi) ennustamaan, kenellä subjektiivisesti koettu kognition heikkeneminen etenee taudin vakavampaan vaiheeseen eli lievään kognition heikentymiseen (mild cognitive impairment, MCI) tai dementiaan. Tutkimuksen aineisto koostui 647 henkilöstä kolmesta eurooppalaisesta muisti- klinikkakohortista. Kun yhdistettiin useita eri muuttujia DSI-menetelmällä, ROC- käyrän (engl. Receiver Operating Characteristic curve) alle jäävä pinta-ala (AUC) oli 0.81 ja tasapainotettu tarkkuus oli 74%. Negatiivinen ennustearvo oli korkea (93%) ja positiivinen ennustearvo oli matala (38%). Kun DSI-malli validoitiin erillisellä testikohortilla, mallin AUC huononi 11%. Lisäanalyysit osoittivat, että useat erot kohorttien välillä voivat selittää suorituskyvyn alenemista.
Toinen osatutkimus keskittyi taudin myöhäisempään vaiheeseen. DSI-menetelmällä analysoitiin pitkittäistä dataa, joka koostui 273 henkilön MCI-kohortista. Kohortti hankittiin Alzheimer’s Disease and Neuroimaging (ADNI 1) tietokannasta. DSI-arvojen muutokset ajan kuluessa olivat erilaiset niillä, joiden tauti eteni Alzheimerin taudin dementiaksi, ja niillä, joilla tauti pysyi MCI-vaiheessa. Lisäksi huomattiin, että stabiilina pysynyt MCI-ryhmä koostui kahdesta aliryhmästä: ensimmäisessä ryhmässä DSI-arvot pysyivät vakaina ja toisessa ryhmässä DSI-arvot kohosivat. Tämä indikoi, että toisessa ryhmässä tauti saattaa edetä dementiaksi tulevaisuudessa. Näiden analyysien lisäksi DSI:in oleellisesti liittyvä Disease State Fingerprint (DSF, taudin tilan sormenjälki) -visualisointimenetelmä laajennettiin pitkittäiselle datalle.
Kolmas osatutkimus ennusti hippokampuksen surkastumista 24 kuukauden ai- kana lähtötilanteen mittausten perusteella. Tutkimuskohortti koostui henkilöistä, joilla oli normaali kognitio, MCI tai Alzheimerin taudin dementia, ja se hankittiin ADNI 1 (n=530) ja Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of Ageing (AIBL, n=176) tutkimuksista. Useita eri datatyyppejä sisältävät mallit ennustivat hippokampuksen surkastumista tarkemmin kuin pelkistä MRI-muuttujista koostuvat mallit. Kuitenkin molemmat mallit aliarvioivat todellista surkastumista erityisesti suuremmilla surkastumisnopeuksilla, aliarviointi oli suurempaa pelkästään MRI-muuttujiin perustuvilla malleilla. Kun ennustettiin kaksiluokkaista vastemuuttujaa, eli nopea vs. hidas surkastuminen, mallien tarkkuus oli 79-87%. MRI-mallien suorituskyky oli hyvä, kun testauksessa käytettiin erillistä AIBL-aineistoa.
Viimeinen osatutkimus keskittyi Alzheimerin taudin viimeisimpiin vaiheisiin. Siinä tutkittiin, mitkä tautiin liittyvät tekijät ovat yhteydessä kuolleisuuteen potilailla, joilla oli Alzheimerin taudin dementia. Aineisto koostui 616 henkilöstä Amsterdam Dementia Cohort -aineistosta. Iällä ja sukupuolella vakioidun Coxin suhteellisen vaaran mallin mukaan vanhempi ikä, miessukupuoli, huonommat pisteet kognitiivisessa toimintakyvyssä, ja aivojen kuoriosien ja mediaalisen ohimolohkon surkastuminen olivat yhteydessä kuolleisuuteen. Optimaalinen muuttujien yhdistelmä sisälsi iän, sukupuolen, tulokset kahdesta kognitiivisesta testistä (digit span backward, Trail Ma- king Test A), mediaalisen ohimolohkon surkastumisen ja selkäydinnestenäytteestä mitatun kohdasta 181 (treoniini) fosforyloidun tau-proteiinin määrän.
Yhteenvetona todetaan, että datalähtöisillä menetelmillä voidaan ennustaa ja seu- rata Alzheimerin taudin etenemistä varhaisesta vaiheesta myöhäiseen vaiheeseen. Yhdistämällä useita eri datatyyppejä saadaan parempia tuloksia kuin käyttämällä vain yhtä datatyyppiä. Tulokset korostavat myös, että datalähtöiset menetelmät on tärkeä arvioida erillisellä aineistolla, jota ei ole käytetty menetelmien kehittämiseen. Lisäksi näiden menetelmien käyttöönotto eri ympäristöissä tai maissa saattaa vaatia potilaan tutkimusmenetelmien ja diagnoosikriteereiden harmonisointia.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4773]