Novel imaging methods and biomarkers in the screening of late cardiac effects after childhood cancer
Ylänen, Kaisa (2015)
Ylänen, Kaisa
Tampere University Press
2015
Lastentautioppi - Paediatrics
Lääketieteen yksikkö - School of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2015-05-29
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-44-9792-6
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-44-9792-6
Tiivistelmä
Taustaa: Lääketieteen kehityksen tuloksena lapsuusiän syöpien paranemisennuste on yli 80%. Lapsuusiän syövän sairastaneiden pitkästä elinajanodotteesta johtuen hoitojen aiheuttamia pitkäaikaisvaikutuksia pyritään minimoimaan. Antrasykliinin aiheuttama kardiomyopatia voi olla oireeton vuosien ajan. Sydänkuvantamisen kehitys tarjoaa uusia, herkempiä ja käyttökelpoisempia menetelmiä sydänseurantaan.
Tutkimuksen tarkoitus: Tarkoitus oli selvittää lapsuusiän syöpähoitojen aiheuttamien sydänhaittavaikutusten ilmaantuvuus ja esiintyminen nykyaikaisten hoito-ohjelmien mukaan hoidetuilla. Käytimme uusia sydänkuvantamismenetelmiä sekä plasman merkkiaineita ja kohdensimme huomion erityisesti antrasykliiniryhmän lääkkeiden vaikutuksiin. Lisäksi tutkimme, onko uusista menetelmistä hyötyä perinteisiin seulontamenetelmiin verrattuna.
Aineisto ja menetelmät: Tutkimukseen osallistui 76 (42 tyttöä, 34 poikaa) lapsuusiän syövän sairastanutta, joiden syöpä oli hoidettu vuosina 1993–2006, ja jotka olivat hoidoissaan saaneet antrasykliinejä. Osallistujien keski-ikä oli 14.3 (vaihteluväli 7.2–20.0) vuotta, mediaani seuranta-aika 7.1 (5.0–18.0) vuotta ja kumulatiivinen antrasykliini-annos 224 (80–454) mg/m2. Heistä 10 (13%) oli lisäksi saanut sydämen alueelle kohdistunutta sädehoitoa. Osatyö I käsitti 62 henkilöä, joille tehtiin sydämen magneettikuvaus. Osatyössä II tehtiin vasemman kammion kolmiulotteinen sydämen ultraäänitutkimus 71 henkilölle, joista 58:lle tehtiin myös sydämen magneettitutkimus. Osatyössä III tutkittiin verikokeet B-tyypin N-terminaalisen propeptidin, troponiini T:n, I:n, herkän troponiini T:n ja troponiini-spesifisten autovasta-aineiden määrittämiseksi. Osatyössä IV tutkittiin sydämen pitkittäissuunnan toimintaa perinteisen ultraäänen, kudosdopplerin ja speckle trackingiin perustuvan, läppärenkaan pitkittäisliikettä kuvaavan TMAD-menetelmän avulla. Osatöissä II ja IV käytimme sukupuoli-, ikä- ja pinta-ala-vakioituja terveitä verrokkeja ultraäänitulosten vertailussa.
Tulokset: Osatyössä I todettiin poikkeava ejektiofraktio (EF) vasemmassa kammiossa 11/62 (18%):lla ja oikeassa kammiossa 17/62 (27%):lla. Raja-arvoinen EF todettiin vastaavasti 38/62 (61%):lla ja 33/62 (53%):lla. Tutkittavilla oli matalampi EF molemmissa kammioissa. Vasemman kammion pinta-alaan suhteutetut tilavuudet olivat normaalia suuremmat. Oikeassa kammiossa loppusystolinen tilavuus oli viitearvoihin verrattuna normaalia suurempi. Myöhäistä gadolinium-tehostumista paikallisen fibroosin merkkinä ei todettu yhdelläkään. Osatyössä II todettiin 63:lla tutkittavalla, jotka eivät olleet saaneet sydämeen kohdistunutta sädehoitoa, matalampi vasemman kammion EF (57% vrt. 60%, p = 0.003) ja suurempi pinta-alaan suhteutettu loppu-systolinen tilavuus (31 vrt. 28 ml/m2, p = 0.001) terveisiin verrattuna. Sydämeen kohdistunutta sädehoitoa saaneilla oli korkeammat dyssynkronia-indeksit 12 segmentin analyysissa terveisiin verrattuna (Tmsv12-SD: 1.76% vrt. 1.11%, p = 0.008, Tmsv12-Dif: 5.92% vrt. 3.85%, p = 0.007). Pitkäaikaisselviytyjistä 58:lle tehtiin kaikki kuvantamistutkimukset, eikä yhdelläkään heistä todettu poikkeavuutta vasemman kammion supistuvuudessa M-mode-menetelmällä tutkittuna. Sen sijaan 6/58 (10%):lla oli poikkeava vasemman kammion EF kolmiulotteisessa ultraäänessä ja 45/58 (78%):lla sydämen magneettitutkimuksessa. Osatyössä III 4/76 (5%):lla todettiin poikkeavan korkea B-tyypin N-terminaalinen propeptidin taso yhdistettynä poikkeavaan vasemman kammion EF:oon ja loppu-systoliseen tilavuuteen sekä antrasykliinikardiomyopatian riskitekijöihin. Troponiinispesifejä autovasta-aineita todettiin 4/75 (5%):lla, jotka olivat saaneet melko vähäisiä antrasykliini-määriä. Heillä todettiin kuitenkin poikkeavuutta vasemman kammion EF:ssa ja loppu-systolisissa tilavuuksissa. Kaikilla 76:lla tutkittavalla oli normaalit troponiini-pitoisuudet kolmella eri menetelmällä tutkittuna. Osatyössä IV todettiin lapsuusiän syövän sairastaneilla alentunut systolinen ja diastolinen pitkittäistoiminta sekä vasemmassa että oikeassa kammiossa mitraali- ja trikuspidaali-läppärenkaan pitkittäisliikettä kuvaavalla TMAD- sekä kudosdoppler-menetelmällä tutkittuna. Vasemman ja oikean kammion systolista pitkittäistoimintaa kuvaavat TMAD-arvot (MAD mid% ja TAD mid%) olivat matalammat syövän sairastaneilla terveisiin verrattuna (15.4% vrt. 16.1%, p = 0.049 ja 22.5% vrt. 23.5%, p = 0.035). Sydämeen kohdistunutta sädehoitoa saaneilla oli matalin MAD mid% verrattuna vain antrasykliiniä saaneisiin (13.8% vrt. 15.6% p = 0.031) tai terveisiin verrokkeihin (16.2% p = 0.002). Mitraali- ja trikuspidaali-läppärenkaan pitkittäisliikkeet korreloivat sydämen magneettitutkimuksella ja kolmiulotteisella ultraäänellä mitattujen kammiotilavuuksien kanssa.
Johtopäätökset: Suurella osalla antrasykliineille altistuneista lapsuusiän syövän pitkäaikaisselviytyjistä oli viitteitä sydämen alentuneesta systolisesta tai diastolisesta toiminnasta uusilla kuvantamismenetelmillä tutkittuna, myös ilman sydämeen kohdistunutta sädehoitovaikutusta. Kolmiulotteinen ultraääni, kudosdoppler, TMAD-analyysi ja B-tyypin N-terminaalinen propeptidi antoivat lisätietoa sydänhaittavaikutuksista pelkkään perinteiseen ultraäänitutkimukseen verrattuna. Sydämen magneettitutkimus on hyödyllinen lisä, jos ultraääninäkyvyys on riittämätön, tai jos herää epäily oikean kammion toiminnanhäiriöstä. Enemmistöllä pitkäaikaisselviytyjistä on viitteitä sydänhaittavaikutuksista herkillä menetelmillä tutkittuna, vaikka erityisesti sädehoidon käytön vähentäminen näkyy jo tässä potilasryhmässä. Vaikka tutkitut lapsuusiän syövän sairastaneet olivatkin vähäoireisia, he tarvitsevat säännöllisen sydänseurannan ja hyötyvät sydän-terveellisten elintapojen ohjauksesta.
Tutkimuksen tarkoitus: Tarkoitus oli selvittää lapsuusiän syöpähoitojen aiheuttamien sydänhaittavaikutusten ilmaantuvuus ja esiintyminen nykyaikaisten hoito-ohjelmien mukaan hoidetuilla. Käytimme uusia sydänkuvantamismenetelmiä sekä plasman merkkiaineita ja kohdensimme huomion erityisesti antrasykliiniryhmän lääkkeiden vaikutuksiin. Lisäksi tutkimme, onko uusista menetelmistä hyötyä perinteisiin seulontamenetelmiin verrattuna.
Aineisto ja menetelmät: Tutkimukseen osallistui 76 (42 tyttöä, 34 poikaa) lapsuusiän syövän sairastanutta, joiden syöpä oli hoidettu vuosina 1993–2006, ja jotka olivat hoidoissaan saaneet antrasykliinejä. Osallistujien keski-ikä oli 14.3 (vaihteluväli 7.2–20.0) vuotta, mediaani seuranta-aika 7.1 (5.0–18.0) vuotta ja kumulatiivinen antrasykliini-annos 224 (80–454) mg/m2. Heistä 10 (13%) oli lisäksi saanut sydämen alueelle kohdistunutta sädehoitoa. Osatyö I käsitti 62 henkilöä, joille tehtiin sydämen magneettikuvaus. Osatyössä II tehtiin vasemman kammion kolmiulotteinen sydämen ultraäänitutkimus 71 henkilölle, joista 58:lle tehtiin myös sydämen magneettitutkimus. Osatyössä III tutkittiin verikokeet B-tyypin N-terminaalisen propeptidin, troponiini T:n, I:n, herkän troponiini T:n ja troponiini-spesifisten autovasta-aineiden määrittämiseksi. Osatyössä IV tutkittiin sydämen pitkittäissuunnan toimintaa perinteisen ultraäänen, kudosdopplerin ja speckle trackingiin perustuvan, läppärenkaan pitkittäisliikettä kuvaavan TMAD-menetelmän avulla. Osatöissä II ja IV käytimme sukupuoli-, ikä- ja pinta-ala-vakioituja terveitä verrokkeja ultraäänitulosten vertailussa.
Tulokset: Osatyössä I todettiin poikkeava ejektiofraktio (EF) vasemmassa kammiossa 11/62 (18%):lla ja oikeassa kammiossa 17/62 (27%):lla. Raja-arvoinen EF todettiin vastaavasti 38/62 (61%):lla ja 33/62 (53%):lla. Tutkittavilla oli matalampi EF molemmissa kammioissa. Vasemman kammion pinta-alaan suhteutetut tilavuudet olivat normaalia suuremmat. Oikeassa kammiossa loppusystolinen tilavuus oli viitearvoihin verrattuna normaalia suurempi. Myöhäistä gadolinium-tehostumista paikallisen fibroosin merkkinä ei todettu yhdelläkään. Osatyössä II todettiin 63:lla tutkittavalla, jotka eivät olleet saaneet sydämeen kohdistunutta sädehoitoa, matalampi vasemman kammion EF (57% vrt. 60%, p = 0.003) ja suurempi pinta-alaan suhteutettu loppu-systolinen tilavuus (31 vrt. 28 ml/m2, p = 0.001) terveisiin verrattuna. Sydämeen kohdistunutta sädehoitoa saaneilla oli korkeammat dyssynkronia-indeksit 12 segmentin analyysissa terveisiin verrattuna (Tmsv12-SD: 1.76% vrt. 1.11%, p = 0.008, Tmsv12-Dif: 5.92% vrt. 3.85%, p = 0.007). Pitkäaikaisselviytyjistä 58:lle tehtiin kaikki kuvantamistutkimukset, eikä yhdelläkään heistä todettu poikkeavuutta vasemman kammion supistuvuudessa M-mode-menetelmällä tutkittuna. Sen sijaan 6/58 (10%):lla oli poikkeava vasemman kammion EF kolmiulotteisessa ultraäänessä ja 45/58 (78%):lla sydämen magneettitutkimuksessa. Osatyössä III 4/76 (5%):lla todettiin poikkeavan korkea B-tyypin N-terminaalinen propeptidin taso yhdistettynä poikkeavaan vasemman kammion EF:oon ja loppu-systoliseen tilavuuteen sekä antrasykliinikardiomyopatian riskitekijöihin. Troponiinispesifejä autovasta-aineita todettiin 4/75 (5%):lla, jotka olivat saaneet melko vähäisiä antrasykliini-määriä. Heillä todettiin kuitenkin poikkeavuutta vasemman kammion EF:ssa ja loppu-systolisissa tilavuuksissa. Kaikilla 76:lla tutkittavalla oli normaalit troponiini-pitoisuudet kolmella eri menetelmällä tutkittuna. Osatyössä IV todettiin lapsuusiän syövän sairastaneilla alentunut systolinen ja diastolinen pitkittäistoiminta sekä vasemmassa että oikeassa kammiossa mitraali- ja trikuspidaali-läppärenkaan pitkittäisliikettä kuvaavalla TMAD- sekä kudosdoppler-menetelmällä tutkittuna. Vasemman ja oikean kammion systolista pitkittäistoimintaa kuvaavat TMAD-arvot (MAD mid% ja TAD mid%) olivat matalammat syövän sairastaneilla terveisiin verrattuna (15.4% vrt. 16.1%, p = 0.049 ja 22.5% vrt. 23.5%, p = 0.035). Sydämeen kohdistunutta sädehoitoa saaneilla oli matalin MAD mid% verrattuna vain antrasykliiniä saaneisiin (13.8% vrt. 15.6% p = 0.031) tai terveisiin verrokkeihin (16.2% p = 0.002). Mitraali- ja trikuspidaali-läppärenkaan pitkittäisliikkeet korreloivat sydämen magneettitutkimuksella ja kolmiulotteisella ultraäänellä mitattujen kammiotilavuuksien kanssa.
Johtopäätökset: Suurella osalla antrasykliineille altistuneista lapsuusiän syövän pitkäaikaisselviytyjistä oli viitteitä sydämen alentuneesta systolisesta tai diastolisesta toiminnasta uusilla kuvantamismenetelmillä tutkittuna, myös ilman sydämeen kohdistunutta sädehoitovaikutusta. Kolmiulotteinen ultraääni, kudosdoppler, TMAD-analyysi ja B-tyypin N-terminaalinen propeptidi antoivat lisätietoa sydänhaittavaikutuksista pelkkään perinteiseen ultraäänitutkimukseen verrattuna. Sydämen magneettitutkimus on hyödyllinen lisä, jos ultraääninäkyvyys on riittämätön, tai jos herää epäily oikean kammion toiminnanhäiriöstä. Enemmistöllä pitkäaikaisselviytyjistä on viitteitä sydänhaittavaikutuksista herkillä menetelmillä tutkittuna, vaikka erityisesti sädehoidon käytön vähentäminen näkyy jo tässä potilasryhmässä. Vaikka tutkitut lapsuusiän syövän sairastaneet olivatkin vähäoireisia, he tarvitsevat säännöllisen sydänseurannan ja hyötyvät sydän-terveellisten elintapojen ohjauksesta.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4769]