EFFECT OF EXPERIMENTAL HEPATIC ENCEPHALOPATHY ON STRIATAL AND CORTICAL GLUTAMATERGIC MODULATION OF DOPAMINERGIC NEUROTRANSMISSION
Klinowska, Hanna (2002)
Klinowska, Hanna
Tampere University Press
2002
Fysiologia - Physiology
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2002-05-18
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-5357-3
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-5357-3
Tiivistelmä
Maksan toiminnan äkillinen tai krooninen toiminnanvajaus aiheuttaa hepaattisen enkefalopatian. Siihen liittyy veriplasman ja aivojen ammoniakkipitoisuuden lisääntyminen ja neurologisia oireita, kuten jäykkyyttä ja vapinaa. Vaikka sairauden aiheuttamat biokemialliset muutokset ja neurologiset oireet tunnetaankin melko hyvin, niin tilan syntymekanismi on edelleen epäselvä. Hepaattisen enkefalopatian pääoireiden, motoristen häiriöiden arvellaan aiheutuvan dopamiinivälitteisen hermojärjestelmän heikentyneestä toiminnasta. Terveissä aivoissa dopamiinin vapautumista aivojuoviosta säätelevät kiihottavat glutamatergiset hermosäikeet. On arveltu, että motoriset häiriöt hepaattisessa enkefalopatiassa johtuisivat siitä, että tämä glutamaterginen säätely ei toimi normaalisti.
Tutkimuksessa rotille aiheutettiin kokeellinen hepaattinen enkefalopatia antamalla maksamyrkkyä, tioasetamidia. Rottien aivot tutkittiin prekoomavaiheessa. Radioaktiivisesti merkityn dopamiinin vapautuminen aivoleikkeistä mitattiin superfuusiolaitteistossa. Endogeenisen dopamiinin ja sen aineenvaihduntatuotteiden vapautuminen määritettiin aivojen mikrodialyysin avulla ja aineet erotettiin toisistaan korkeapaineisella nestekromatografialla. Glutamaattireseptorien ilmaantuminen kudoksissa tutkittiin spesifisten DNA-koettimien avulla. Kaikkien ionivirtoja säätelevien glutamaattireseptorien toimintaa luonnehdittiin kokeissa, joissa mitattiin spesifisten radioaktiivisten ligandien sitoutumista reseptoreihin.
Hepaattinen enkefalopatia inhiboi N-metyyli-D-aspartaatin ja kainaatin stimuloimaa dopamiinin vapautumista aivojuoviosta tehdyissä leikkeissä ja lisäsi kalium-ionien indusoimaan vapautumista sekä aivojuoviossa että isoaivokuoressa. Nämä muutokset aiheutuivat osittain vastaavien glutamaattireseptorien toiminnassa tapahtuneista muutoksista.
Kokeet, joissa tutkittiin kalsiumista-riippuvaa dopamiinin vapautumista, osoittivat, että hepaattinen enkefalopatia vaikuttaa eri tavoin sytoplasmasta ja synapsirakkuloista tapahtuvaan dopamiinin vapautumiseen. Sairaudessa synapsirakkuloista tapahtuva vapautuminen häiriytyy, vaikkakaan näin ei ole asian laita in vitro tehdyissä kokeissa.
Saavutetut tulokset osoittavat, että hepaattisessa enkefalopatiassa tapahtuvat muutokset dopamiinin vapautumisessa synapseissa todella liittyvät havaittuihin oireisiin, lihasjäykkyyteen ja vapinaan, ja ne taas aiheutuvat muutoksista. joita tapahtuu glutamatergisessä dopamiinihermojärjestelmän säätelyssä. Löydöksillä on merkitystä tulevissa sairauden hoitoyrityksissä, joissa pyritään vaikuttamaan lääkkeiden avulla glutamaattireseptorien toimintaan.
Tutkimuksessa rotille aiheutettiin kokeellinen hepaattinen enkefalopatia antamalla maksamyrkkyä, tioasetamidia. Rottien aivot tutkittiin prekoomavaiheessa. Radioaktiivisesti merkityn dopamiinin vapautuminen aivoleikkeistä mitattiin superfuusiolaitteistossa. Endogeenisen dopamiinin ja sen aineenvaihduntatuotteiden vapautuminen määritettiin aivojen mikrodialyysin avulla ja aineet erotettiin toisistaan korkeapaineisella nestekromatografialla. Glutamaattireseptorien ilmaantuminen kudoksissa tutkittiin spesifisten DNA-koettimien avulla. Kaikkien ionivirtoja säätelevien glutamaattireseptorien toimintaa luonnehdittiin kokeissa, joissa mitattiin spesifisten radioaktiivisten ligandien sitoutumista reseptoreihin.
Hepaattinen enkefalopatia inhiboi N-metyyli-D-aspartaatin ja kainaatin stimuloimaa dopamiinin vapautumista aivojuoviosta tehdyissä leikkeissä ja lisäsi kalium-ionien indusoimaan vapautumista sekä aivojuoviossa että isoaivokuoressa. Nämä muutokset aiheutuivat osittain vastaavien glutamaattireseptorien toiminnassa tapahtuneista muutoksista.
Kokeet, joissa tutkittiin kalsiumista-riippuvaa dopamiinin vapautumista, osoittivat, että hepaattinen enkefalopatia vaikuttaa eri tavoin sytoplasmasta ja synapsirakkuloista tapahtuvaan dopamiinin vapautumiseen. Sairaudessa synapsirakkuloista tapahtuva vapautuminen häiriytyy, vaikkakaan näin ei ole asian laita in vitro tehdyissä kokeissa.
Saavutetut tulokset osoittavat, että hepaattisessa enkefalopatiassa tapahtuvat muutokset dopamiinin vapautumisessa synapseissa todella liittyvät havaittuihin oireisiin, lihasjäykkyyteen ja vapinaan, ja ne taas aiheutuvat muutoksista. joita tapahtuu glutamatergisessä dopamiinihermojärjestelmän säätelyssä. Löydöksillä on merkitystä tulevissa sairauden hoitoyrityksissä, joissa pyritään vaikuttamaan lääkkeiden avulla glutamaattireseptorien toimintaan.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4768]