Aurothiomalate inhibits the expression of mPGES-1 in primary human chondrocytes
Tuure, Lauri (2014)
Tuure, Lauri
2014
Lääketiede - Medicine
Lääketieteen yksikkö - School of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Hyväksymispäivämäärä
2014-10-22
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:NBN:fi:uta-201609142265
https://urn.fi/URN:NBN:fi:uta-201609142265
Kuvaus
Originally published: Scand J Rheumatol. 2015;44(1):74-9. doi: 10.3109/03009742.2014.927917
Tiivistelmä
Prostanoidit muodostuvat solukalvojen rasvahapoista syklo-oksygenaasientsyymien (COX-1 ja
COX-2) katalysoimana. Prostaglandiini E2 (PGE2) on fysiologisten tehtäviensä lisäksi tärkeä
tulehduksen ja tulehduskivun välittäjäaine. mPGES-1 on PGE2:n muodostumista katalysoiva
entsyymi, jonka ilmentyminen lisääntyy tulehdusreaktion yhteydessä.
Nykyisten tulehduskipulääkkeiden teho perustuu COX-entsyymien toiminnan estoon. Tämän
seurauksena PGE2:n lisäksi muidenkin prostanoidityyppien ilmentyminen vähenee, mistä aiheutuu
COX-estäjille tyypillisiä haittavaikutuksia. On esitetty, että yhdisteillä, jotka selektiivisesti
estäisivät mPGES-1:n aktiivisuutta tai ilmentymistä, olisi tulehduskipulääkkeiden kaltainen teho,
mutta vähemmän haittavaikutuksia.
Tutkimuksen tavoitteena oli pystyttää malli, jossa voidaan tutkia mPGES-1:n ilmentymistä ihmisen
rustosoluissa ja edelleen mitata markkinoilla olevien reumalääkkeiden vaikutuksia mPGES-1:n
ilmentymiseen.
Rustokudosnäytteet saatiin tekonivelleikkauspotilailta. mPGES-1:n ilmentymistä tutkittiin käyttäen
RT-PCR ja Western Blot-menetelmiä. Näytteiden PGE2-pitoisuudet määritettiin käyttäen ELISAmenetelmää.
Viljellyt rustosolut ilmensivät mPGES-1-entsyymiä. Kun viljelmään lisättiin IL-1β:aa, mPGES-1:n
ilmeneminen lisääntyi voimakkaasti. mRNA:n ilmentyminen lisääntyi 48 tunnin ajan, minkä
jälkeen se alkoi vähentyä. Proteiinin ilmentyminen lisääntyi koko 96 tunnin seurannan ajan.
Tässä tutkimuksessa havaittiin että aurotiomalaatti vähensi mPGES-1:n ilmentymistä selvästi, kun
taas muut tutkitut reumalääkkeet (metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini) eivät
vaikuttaneet mPGES-1:n ilmentymiseen rustosoluissa. Aurotiomalaatin vaikutus mPGES-1:n
ilmentymiseen kliinisesti merkittävällä pitoisuudella (25 μM) oli verrattavissa deksametasoniin,
jonka tiedetään vähentävän mPGES-1:n ilmentymistä useissa solutyypeissä. Aurotiomalaatti
vähensi myös PGE2:n pitoisuutta soluissa deksametasonin tavoin.
Löydöksen perusteella voidaan esittää uusi tulehdusreaktiota vaimentava mekanismi
aurotiomalaatille. Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää jatkossa tutkittaessa mPGES-1:n
ilmentymisen säätelyyn vaikuttavia tekijöitä ja kehitettäessä uusia anti-inflammatorisia lääkkeitä.
COX-2) katalysoimana. Prostaglandiini E2 (PGE2) on fysiologisten tehtäviensä lisäksi tärkeä
tulehduksen ja tulehduskivun välittäjäaine. mPGES-1 on PGE2:n muodostumista katalysoiva
entsyymi, jonka ilmentyminen lisääntyy tulehdusreaktion yhteydessä.
Nykyisten tulehduskipulääkkeiden teho perustuu COX-entsyymien toiminnan estoon. Tämän
seurauksena PGE2:n lisäksi muidenkin prostanoidityyppien ilmentyminen vähenee, mistä aiheutuu
COX-estäjille tyypillisiä haittavaikutuksia. On esitetty, että yhdisteillä, jotka selektiivisesti
estäisivät mPGES-1:n aktiivisuutta tai ilmentymistä, olisi tulehduskipulääkkeiden kaltainen teho,
mutta vähemmän haittavaikutuksia.
Tutkimuksen tavoitteena oli pystyttää malli, jossa voidaan tutkia mPGES-1:n ilmentymistä ihmisen
rustosoluissa ja edelleen mitata markkinoilla olevien reumalääkkeiden vaikutuksia mPGES-1:n
ilmentymiseen.
Rustokudosnäytteet saatiin tekonivelleikkauspotilailta. mPGES-1:n ilmentymistä tutkittiin käyttäen
RT-PCR ja Western Blot-menetelmiä. Näytteiden PGE2-pitoisuudet määritettiin käyttäen ELISAmenetelmää.
Viljellyt rustosolut ilmensivät mPGES-1-entsyymiä. Kun viljelmään lisättiin IL-1β:aa, mPGES-1:n
ilmeneminen lisääntyi voimakkaasti. mRNA:n ilmentyminen lisääntyi 48 tunnin ajan, minkä
jälkeen se alkoi vähentyä. Proteiinin ilmentyminen lisääntyi koko 96 tunnin seurannan ajan.
Tässä tutkimuksessa havaittiin että aurotiomalaatti vähensi mPGES-1:n ilmentymistä selvästi, kun
taas muut tutkitut reumalääkkeet (metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini) eivät
vaikuttaneet mPGES-1:n ilmentymiseen rustosoluissa. Aurotiomalaatin vaikutus mPGES-1:n
ilmentymiseen kliinisesti merkittävällä pitoisuudella (25 μM) oli verrattavissa deksametasoniin,
jonka tiedetään vähentävän mPGES-1:n ilmentymistä useissa solutyypeissä. Aurotiomalaatti
vähensi myös PGE2:n pitoisuutta soluissa deksametasonin tavoin.
Löydöksen perusteella voidaan esittää uusi tulehdusreaktiota vaimentava mekanismi
aurotiomalaatille. Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää jatkossa tutkittaessa mPGES-1:n
ilmentymisen säätelyyn vaikuttavia tekijöitä ja kehitettäessä uusia anti-inflammatorisia lääkkeitä.