Development and validation of near infrared method and manufacture of tablet calibration set by fluidized bed granulation

No Thumbnail Available
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Kemian tekniikan korkeakoulu | Master's thesis
Ask about the availability of the thesis by sending email to the Aalto University Learning Centre oppimiskeskus@aalto.fi
Date
2017-10-23
Department
Major/Subject
Biosystems and biomaterials engineering
Mcode
CHEM3028
Degree programme
Master’s Programme in Life Science Technologies
Language
en
Pages
77+8
Series
Abstract
In the pharmaceutical industry, fast delivery of produced pharmaceuticals to the market is critical for the company. For this reason, the trend has shifted towards using faster analyzing methods, such as near infrared (NIR) spectroscopy. NIRS methods can be used, for example to verify that a drug contains the correct amount of the right pharmaceutical ingredient (API) and that it is evenly distributed in the tablet. Traditionally this is done with the UV or HPLC methods but near infrared spectroscopy provides a faster, safer, and more ecologically friendly way to do this. However, NIRS cannot be used as a direct analysis technique due to the complexity of the spectra. Instead, a calibration model must be built first based on reference analysis results to link the information of interest to spectral data. In the experimental part of this thesis work, calibration models for identification and quantification of the active pharmaceutical ingredient in a tablet product were developed to replace the time-consuming UV method in corresponding quality control analyses. For NIRS method development, calibration set tablets, ranging from 70-130 % of the nominal concentration of API, were manufactured in a formulation laboratory using fluid bed granulation. The NIR spectra of all samples were measured with Bruker MPA FT-NIR and calibration models were built using OPUS chemometric software tool. 80 samples were used as calibration samples and 40 samples as validation test set samples when building the quantitative and identification models. For validating the identification model, additional eight negative challenge samples were used. The quantitative model was developed using PLS1 regression with four ranks, and identification model was built using Euclidean distance method. All spectra were preprocessed with vector normalization. Four interactive wavenumber regions specific to the API were used in the models. A quantitative model describing parameters R2, RMSEP and RPD indicated good fit between the data and the model and ensured that the model was capable for quantifying API in a tablet. Small bias values and small relative errors of predicted quantities confirmed that the results predicted with the model were comparable with reference analysis results. The quantitative method was proven to be specific, accurate, robust, precise, and linear on the concentration range 68,6-125,5 % and it was validated according to these parameters. The identification method, in turn, was capable to identify all positive validation samples and to reject negative challenge samples. It was validated being specific and robust.

Lääketeollisuudessa lääkkeiden nopea markkinoille saaminen on yrityksen tuoton kannalta erittäin tärkeää. Tästä syystä viime vuosina on alettu suosia nopeita analyysimenetelmiä, kuten lähialueen infrapuna (NIR) spektroskopiaa. NIRS menetelmiä voidaan käyttää muun muassa vaikuttavan aineen (API) identifiointiin, kvantitointiin sekä sen homogeenisen jakautumisen varmistamiseen. Tyypillisesti vastaavat analyysit on tehty UV tai HPLC menetelmillä, mutta lähialueen infrapunaspektroskopia tarjoaa tähän nopeamman, turvallisemman ja ympäristöystävällisemmän tavan. NIRS menetelmää ei kuitenkaan voi käyttää suorana analyysimenetelmänä johtuen spektrin monimutkaisuudesta vaan ensin on rakennettava kalibraatiomalli, jolla voidaan linkittää referenssianalyysistä saadut halutut tulokset spektridataan. Tämän työn kokeellisessa osassa kehitettiin kalibraatiomallit tablettimuotoisen tuotteen vaikuttavan aineen identifiointiin ja kvantitointiin korvaamaan aikaa vievä UV menetelmä vastaavissa laadunvarmistuksen määrityksissä. Menetelmän kehitystä varten valmistettiin tablettikalibraatiosetti kattamaan 70-130 % aktiiviaineen nominaalipitoisuudesta. Kalibraatiosetin valmistuksessa käytettiin leijurakeistusta. Kaikkien näytteiden spektrit mitattiin Brukerin MPA FT-NIR:llä ja kalibraatiomallit rakennettiin OPUS kemometriaohjelmistoa käyttämällä. Mitatuista näytteistä 80 käytettiin mallien kalibrointiin ja loput 40 muodostivat testisetin tunnistus- ja pitoisuusmallien sisäiseen validointiin. Tunnistusmallin validoinnissa käytettiin lisäksi kahdeksaa negatiivista haastenäytettä. Pitoisuusmalli kehitettiin käyttämällä PLS1 regressiota viidellä piilomuuttujalla ja tunnistusmalli kehitettiin Euklidisen etäisyyden menetelmällä. Kaikki spektrit esikäsiteltiin vektorinormalisaatiolla. Molemmissa malleissa käytettiin samoja API:lle spesifisiä aaltolukualueita. Pitoisuusmallia kuvaavat parametrit R2, RMSEP ja RPD todistivat hyvää yhteensopivuutta datan ja mallin välillä ja varmistivat, että malli on kykenevä API:n pitoisuuden määrittämiseen. Pienet vinouman arvot sekä mallin ennustamien tulosten pieni suhteellinen virhe todistivat mallin ennustamien tulosten olevan linjassa referenssianalyysitulosten kanssa. Pitoisuusmenetelmän voitiin todistaa olevan spesifinen, luotettava, tarkka, toistettava sekä lineaarinen API:n pitoisuuden ollessa välillä 68,6-125,5 %. Menetelmä validointiin näiden parametrien mukaan. Tunnistusmenetelmä puolestaan kykeni tunnistamaan kaikki API:a sisältävät validointinäytteet ja hylkäämään negatiiviset haastenäytteet. Menetelmä validoitiin spesifisenä ja toistettavana.
Description
Supervisor
Deska, Jan
Thesis advisor
Myrskyranta, Mika
Jukka, Jouko
Keywords
NIRS, calibration model, quantitation model, identification model, chemometrics, fluid bed granulation
Other note
Citation