Proprotein Convertase Enzyme Furin as a Biomarker for Immune-Mediated Diseases
Ranta, Noora (2020)
Ranta, Noora
Tampere University
2020
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2020-01-17
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1398-2
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1398-2
Tiivistelmä
Immuunivälitteiset sairaudet ovat yleistyvä ongelma väestön ikääntyessä. Tällä hetkellä käytössä olevat biomarkkerit ovat kuitenkin epätarkkoja ja ennustearvoltaan heikkoja, minkä vuoksi tämän potilasryhmän varhainen tunnistaminen ja tehokas hoito on osoittautunut haastavaksi. Proproteiinikonvertaasi subtilisiini/keksiini (PCSK) entsyymit kontrolloivat useiden, solujen tuottamien proteiinien bioaktiivisuutta ja ovat siten keskeisiä elimistön homeostasian säätelytekijöitä. Furin on eniten tutkittu PCSK-entsyymi ja sen ilmentyminen on todettu lisääntyvän erityisesti immuunijärjestelmän aktivaatiossa. Furin edistää toll-like reseptori 7:n prosessointia luonnollisen immuunivasteen soluissa sekä säätelee T-auttajasolujen toimintaa suosimalla TH1-tyyppistä immuunivastetta. Lisäksi sen ilmentyminen T- auttajasoluissa voimistaa forkhead box P3 positiivisten T-säätelijäsolujen tulehdusta hillitsevää toimintaa ja rajoittaa siten liiallista tulehdusreaktiota. Furin on keskeinen tekijä sekä luonnollisen että hankitun immuunivasteen säätelyssä ja sen poikkeava ilmentyminen on yhdistetty immuunivasteen toiminnan häiriöihin sekä useisiin immuunivälitteisiin sairauksiin. Tästä huolimatta sen perimmäinen rooli immuunijärjestelmän toiminnassa tunnetaan edelleen puutteellisesti. Näin ollen tutkimuksia Furinin käyttömahdollisuuksista kliinisessä työssä on vasta vähän.
Tässä väitöskirjassa tutkittiin Furinin ilmentymistä akuutissa infektiossa, primaarissa Sjögrenin syndroomassa ja nivelreumassa hyödyntäen erilaisia mittausmenetelmiä ja kliinisiä potilasaineistoja. Päätavoitteena oli selvittää Furin- mittausten käytettävyyttä infektiotautien biomarkkerina päivystyspoliklinikalla sekä niiden kliinistä relevanssia edellä mainittujen autoimmuunisairauksien diagnostiikassa, hoidon suunnittelussa ja seurannassa. Tulosten perusteella Furinin plasmapitoisuus ei ennusta kuolleisuutta eikä tunnista bakteeritulehdusta infektiopotilaiden päivystyksellisen arvioinnin yhteydessä. Sen sijaan plasman Furin- pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeampia potilailla, joiden sairaushistoriasta löytyi diagnosoitu reumatauti. Tutkimuksissamme Furinin ilmentyminen osoittautui selvästi kohonneeksi sekä primaarissa Sjögrenin syndroomassa että nivelreumassa. Primaarissa Sjögrenin syndroomassa korkea Furin-plasmapitoisuus oli yhteydessä korkeisiin interferoni-γ tasoihin sekä pidempikestoisiin kuivasilmäisyysoireisiin. Lisäksi havaittiin trendi, jossa lasko, systeeminen tautiaktiivisuusindeksi ESSDAI ja seerumin β2-mikroglobuliini olivat keskimäärin matalampia potilailla, joiden plasman Furin oli korkea. Sen sijaan Furinin plasmapitoisuudet eivät liittyneet kliinisiin parametreihin nivelreumapotilaista koostuvassa aineistossa. Kuitenkin Furinia koodaavan lähetti-RNA:n lisääntynyt pitoisuus perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa liittyi merkitsevästi kortisonilääkityksen tarpeeseen ja kortisoniannokseen, koholla olevaan C-reaktiiviseen proteiiniin sekä toiminnanvajeeseen toimintakykykyselyssä (Health Assessment Questionnaire).
Tämä väitöskirja osoitti, että Furin ei sovellu infektiomittariksi päivystyspoliklinikalla eikä sen plasmapitoisuudesta voida tehdä johtopäätöksiä liittyen taudin vaikeusasteeseen tai potilaan ennusteeseen. Lisäksi Furinin pitoisuutta plasmassa ei voida hyödyntää empiirisen antibiootin valinnassa taudin alkuvaiheessa. Toisaalta Furinin ilmentymisen todettiin lisääntyvän merkitsevästi sekä primaarissa Sjögrenin syndroomassa että nivelreumassa. Tulokset viittasivat Furinin mahdollisesti suojaavaan vaikutukseen primaarissa Sjögrenin syndroomassa, kun taas nivelreumassa korkea Furin-taso näytti liittyvän aktiivisempaan ja hoitoresistenttiin taudinkuvaan. Tutkimuksissa tehtyjen löydösten perusteella Furinin toiminta ja ilmentyminen saattaa olla merkityksellistä autoimmuunisairauksien patogeneesissä. Furin käyttäytyy mahdollisesti tautispesifisesti johtaen joko aktiivisempaan (nivelreuma) tai lievempään (primaari Sjögrenin syndrooma) taudinkuvaan riippuen taudin taustalla olevasta patogeneesistä. Tämä voisi selittyä Furinin laajalla substraattivalikoimalla. Koska Furin aktivoi sekä immuunivastetta hillitseviä että kiihdyttäviä tekijöitä, erilaiset patomekanismit voisivat vaikuttaa Furinin rooliin immuunijärjestelmän toiminnassa. Jatkotutkimukset ovat välttämättömiä Furinin toiminnan ymmärtämisessä sekä arvioitaessa sen kliinistä käytettävyyttä immuunivälitteisten sairauksien diagnostiikassa sekä hoidon seurannassa. Uudet mittausmetodit saattavat olla ratkaisevassa roolissa avaten uusia mahdollisuuksia hyödyntää Furinia kliinisessä päätöksenteossa.
Tässä väitöskirjassa tutkittiin Furinin ilmentymistä akuutissa infektiossa, primaarissa Sjögrenin syndroomassa ja nivelreumassa hyödyntäen erilaisia mittausmenetelmiä ja kliinisiä potilasaineistoja. Päätavoitteena oli selvittää Furin- mittausten käytettävyyttä infektiotautien biomarkkerina päivystyspoliklinikalla sekä niiden kliinistä relevanssia edellä mainittujen autoimmuunisairauksien diagnostiikassa, hoidon suunnittelussa ja seurannassa. Tulosten perusteella Furinin plasmapitoisuus ei ennusta kuolleisuutta eikä tunnista bakteeritulehdusta infektiopotilaiden päivystyksellisen arvioinnin yhteydessä. Sen sijaan plasman Furin- pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeampia potilailla, joiden sairaushistoriasta löytyi diagnosoitu reumatauti. Tutkimuksissamme Furinin ilmentyminen osoittautui selvästi kohonneeksi sekä primaarissa Sjögrenin syndroomassa että nivelreumassa. Primaarissa Sjögrenin syndroomassa korkea Furin-plasmapitoisuus oli yhteydessä korkeisiin interferoni-γ tasoihin sekä pidempikestoisiin kuivasilmäisyysoireisiin. Lisäksi havaittiin trendi, jossa lasko, systeeminen tautiaktiivisuusindeksi ESSDAI ja seerumin β2-mikroglobuliini olivat keskimäärin matalampia potilailla, joiden plasman Furin oli korkea. Sen sijaan Furinin plasmapitoisuudet eivät liittyneet kliinisiin parametreihin nivelreumapotilaista koostuvassa aineistossa. Kuitenkin Furinia koodaavan lähetti-RNA:n lisääntynyt pitoisuus perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa liittyi merkitsevästi kortisonilääkityksen tarpeeseen ja kortisoniannokseen, koholla olevaan C-reaktiiviseen proteiiniin sekä toiminnanvajeeseen toimintakykykyselyssä (Health Assessment Questionnaire).
Tämä väitöskirja osoitti, että Furin ei sovellu infektiomittariksi päivystyspoliklinikalla eikä sen plasmapitoisuudesta voida tehdä johtopäätöksiä liittyen taudin vaikeusasteeseen tai potilaan ennusteeseen. Lisäksi Furinin pitoisuutta plasmassa ei voida hyödyntää empiirisen antibiootin valinnassa taudin alkuvaiheessa. Toisaalta Furinin ilmentymisen todettiin lisääntyvän merkitsevästi sekä primaarissa Sjögrenin syndroomassa että nivelreumassa. Tulokset viittasivat Furinin mahdollisesti suojaavaan vaikutukseen primaarissa Sjögrenin syndroomassa, kun taas nivelreumassa korkea Furin-taso näytti liittyvän aktiivisempaan ja hoitoresistenttiin taudinkuvaan. Tutkimuksissa tehtyjen löydösten perusteella Furinin toiminta ja ilmentyminen saattaa olla merkityksellistä autoimmuunisairauksien patogeneesissä. Furin käyttäytyy mahdollisesti tautispesifisesti johtaen joko aktiivisempaan (nivelreuma) tai lievempään (primaari Sjögrenin syndrooma) taudinkuvaan riippuen taudin taustalla olevasta patogeneesistä. Tämä voisi selittyä Furinin laajalla substraattivalikoimalla. Koska Furin aktivoi sekä immuunivastetta hillitseviä että kiihdyttäviä tekijöitä, erilaiset patomekanismit voisivat vaikuttaa Furinin rooliin immuunijärjestelmän toiminnassa. Jatkotutkimukset ovat välttämättömiä Furinin toiminnan ymmärtämisessä sekä arvioitaessa sen kliinistä käytettävyyttä immuunivälitteisten sairauksien diagnostiikassa sekä hoidon seurannassa. Uudet mittausmetodit saattavat olla ratkaisevassa roolissa avaten uusia mahdollisuuksia hyödyntää Furinia kliinisessä päätöksenteossa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4754]