Immunomodulatory Properties of Wood Biochemicals : Effects on immunomodulatory gene expression and inflammatory responses in vivo
Laavola, Mirka (2019)
Laavola, Mirka
Tampere University
2019
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2019-08-16
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1168-1
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1168-1
Tiivistelmä
Tulehdusvaste on yleensä elimistölle hyödyllinen, mutta pitkittyessään tai kohdistuessaan väärin se voi aiheuttaa kudosvaurion ja/tai johtaa tulehdussairauksien kuten nivelrikon, nivelreuman tai astman kehittymiseen. Nykyiset tulehdussairauksien hoidot eivät ole riittäviä. Niillä voidaan lievittää sairauden oireita, mutta ne eivät paranna sairautta. Lisäksi nykyisillä tulehduslääkkeillä on usein haittavaikutuksia, jotka rajoittavat niiden käyttöä. Tehokkaiden tulehduslääkkeiden kehityksessä tavoitteena on löytää molekyylejä, jotka rauhoittavat tulehdusta mutta eivät häiritse immuunipuolustusjärjestelmän normaalia toimintaa.
Tulehdus saa tulehdussolut käynnistämään tulehdusgeenien aktivoitumisen ja sytokiinien, kemokiinien, entsyymien, adheesiomolekyylien sekä muiden tulehdustekijöiden vapautumisen. Bakteerit ja tulehdusta voimistavat sytokiinit lisäävät indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS:n) ja syklo-oksigenaasin (COX-2:n) ilmentymistä, jotka katalysoivat typpioksidin (NO) ja prostaglandiini E2:n tuottoa. Nämä tulehdustekijät yhdessä tulehdusta voimistavien sytokiinien kuten interleukiini-6:n (IL-6) ja kemokiinien kuten monosyyttien kemoattraktanttiproteiini- 1:n (MCP-1) kanssa, välittävät tulehduksen etenemistä ja ovat mahdollisia tulehdusta estävien lääkkeiden vaikutuskohteita tulehdussairauksissa.
Puut sisältävät lukuisia polyfenolisia yhdisteitä ja terpenoideja, joten ne voisivat olla mahdollinen lähde etsittäessä tulehdusta estäviä yhdisteitä. Puusta peräisin olevien biokemikaalien farmakologiset vaikutukset tunnetaan huonosti. Perinteisessä lääketieteessä mm. männyn uutteita on käytetty tulehdussairauksien hoidossa. Lääkekehityshistoria tuntee myös aiemman menestystarinan puusta peräisin olevasta salisiinista kehitetystä lääkeaineesta, asetyylisalisyylihaposta eli Aspirinista®.
Tässä tutkimuksessa männyn oksauutteesta peräisin olevilla stilbenoideilla pinosylviinillä ja monometyylipinosylviinillä havaittiin olevan tulehdusta estäviä vaikutuksia in vitro solumalleissa ja in vivo hiirissä. Vaikutukset perustuivat mahdollisesti hemioksygenaasi-1:n (HO-1) lisääntymisestä aiheutuneen transkriptiotekijä NF-κB:n aktivaation vähentymiseen. Sen seurauksena tulehdusgeenien iNOS, IL-6 ja MCP-1:n ilmentyminen laski. Lisäksi yhdisteillä oli hyödyllinen vaikutus ihmisen rustossa vallitsevaan anabolisten ja tulehdusta voimistavien / katabolisten yhdisteiden tasapainoon. Yhdisteet estivät IL-6:n tuottoa sekä lisäsivät aggrekaanin ilmentymistä ihmisen primäärirustosoluissa.
Nortrakelogeniini, männyn oksauutteesta eristetty lignaani, vähensi akuuttia tuledusreaktiota hiirimallissa ja esti tulehdustekijöiden NO, PGE2, IL-6 ja MCP-1 tuottoa aktivoiduissa makrofageissa. iNOS-vaikutus voitiin kumota käyttäen proteosomi-inhibiittori laktakystiiniä, mikä viittaa posttranskriptionaaliseen säätelyyn.
Tutkimme myös betuliinin, betuliinihapon ja 16 puolisynteettisen betuliinijohdannaisen tulehdusta estäviä vaikutuksia. Betuliinia voidaan eristää merkittäviä määriä koivun kuoresta. Kolme betuliinijohdannaista esti selektiivisesti iNOS:n ilmentymistä posttranskriptionaalisesti ja pyratsolobetuliinihappo esti iNOS:n ekspression lisäksi IL-6:n, MCP-1:n ja COX-2:n ilmentymistä. Pyratsolobetuliinihapolla oli in vitro vaikutusten lisäksi tehoa myös in vivo.
Tulokset toivat ilmi puusta peräisin olevien yhdisteiden aiemmin tuntemattomia tulehdusta estäviä vaikutuksia, joita voitaisiin hyödyntää uusien tulehduslääkkeiden kehityksessä ja samanaikaisesti saada lisäarvoa metsäteollisuuden hyödyntämättömille sivuvirroille.
Tulehdus saa tulehdussolut käynnistämään tulehdusgeenien aktivoitumisen ja sytokiinien, kemokiinien, entsyymien, adheesiomolekyylien sekä muiden tulehdustekijöiden vapautumisen. Bakteerit ja tulehdusta voimistavat sytokiinit lisäävät indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS:n) ja syklo-oksigenaasin (COX-2:n) ilmentymistä, jotka katalysoivat typpioksidin (NO) ja prostaglandiini E2:n tuottoa. Nämä tulehdustekijät yhdessä tulehdusta voimistavien sytokiinien kuten interleukiini-6:n (IL-6) ja kemokiinien kuten monosyyttien kemoattraktanttiproteiini- 1:n (MCP-1) kanssa, välittävät tulehduksen etenemistä ja ovat mahdollisia tulehdusta estävien lääkkeiden vaikutuskohteita tulehdussairauksissa.
Puut sisältävät lukuisia polyfenolisia yhdisteitä ja terpenoideja, joten ne voisivat olla mahdollinen lähde etsittäessä tulehdusta estäviä yhdisteitä. Puusta peräisin olevien biokemikaalien farmakologiset vaikutukset tunnetaan huonosti. Perinteisessä lääketieteessä mm. männyn uutteita on käytetty tulehdussairauksien hoidossa. Lääkekehityshistoria tuntee myös aiemman menestystarinan puusta peräisin olevasta salisiinista kehitetystä lääkeaineesta, asetyylisalisyylihaposta eli Aspirinista®.
Tässä tutkimuksessa männyn oksauutteesta peräisin olevilla stilbenoideilla pinosylviinillä ja monometyylipinosylviinillä havaittiin olevan tulehdusta estäviä vaikutuksia in vitro solumalleissa ja in vivo hiirissä. Vaikutukset perustuivat mahdollisesti hemioksygenaasi-1:n (HO-1) lisääntymisestä aiheutuneen transkriptiotekijä NF-κB:n aktivaation vähentymiseen. Sen seurauksena tulehdusgeenien iNOS, IL-6 ja MCP-1:n ilmentyminen laski. Lisäksi yhdisteillä oli hyödyllinen vaikutus ihmisen rustossa vallitsevaan anabolisten ja tulehdusta voimistavien / katabolisten yhdisteiden tasapainoon. Yhdisteet estivät IL-6:n tuottoa sekä lisäsivät aggrekaanin ilmentymistä ihmisen primäärirustosoluissa.
Nortrakelogeniini, männyn oksauutteesta eristetty lignaani, vähensi akuuttia tuledusreaktiota hiirimallissa ja esti tulehdustekijöiden NO, PGE2, IL-6 ja MCP-1 tuottoa aktivoiduissa makrofageissa. iNOS-vaikutus voitiin kumota käyttäen proteosomi-inhibiittori laktakystiiniä, mikä viittaa posttranskriptionaaliseen säätelyyn.
Tutkimme myös betuliinin, betuliinihapon ja 16 puolisynteettisen betuliinijohdannaisen tulehdusta estäviä vaikutuksia. Betuliinia voidaan eristää merkittäviä määriä koivun kuoresta. Kolme betuliinijohdannaista esti selektiivisesti iNOS:n ilmentymistä posttranskriptionaalisesti ja pyratsolobetuliinihappo esti iNOS:n ekspression lisäksi IL-6:n, MCP-1:n ja COX-2:n ilmentymistä. Pyratsolobetuliinihapolla oli in vitro vaikutusten lisäksi tehoa myös in vivo.
Tulokset toivat ilmi puusta peräisin olevien yhdisteiden aiemmin tuntemattomia tulehdusta estäviä vaikutuksia, joita voitaisiin hyödyntää uusien tulehduslääkkeiden kehityksessä ja samanaikaisesti saada lisäarvoa metsäteollisuuden hyödyntämättömille sivuvirroille.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4754]