Methicillin-resistant Staphylococcus aureus epidemic in Pirkanmaa
Jokinen, Elina (2018)
Jokinen, Elina
Tampere University Press
2018
Infektiotaudit - Infectious Diseases
Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta - Faculty of Medicine and Life Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2018-05-25
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0729-5
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0729-5
Tiivistelmä
Staphyloccous aureus (S. aureus) aiheuttaa merkittävän tautitaakan väestölle. Infektioiden hoito aiheuttaa pitkiä ja kalliita sairaalahoitojaksoja, ja vakaviin infektioihin liittyy nykyaikaisesta hoidosta huolimatta edelleen merkittävä kuolleisuus. Stafylokokki-infektioiden hoitoa vaikeuttaa yleisesti käytetylle beetalaktaamiantibiooteille vastustuskykyisten kantojen ilmaantuminen, erityisesti metisilliinille resistentit bakteerikannat (MRSA). S. aureus on tavallinen sekä avohoitoperäisten että hoitoon liittyvien infektioiden aiheuttaja.
Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä alkoi laaja MRSA-epidemia vuonna 2001. Epidemiaan liittyen on todettu runsaasti uusia MRSA-tartuntoja ja MRSA:n aiheuttamia infektioita. Epidemian hillitsemiksi hoitoon liittyvien infektioiden torjuntaa on tehostettu monin tavoin ja MRSA-torjuntatyöhön on saatu resursseja. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, miten hoitoon liittyvien infektioiden torjunnan tehostaminen on vaikuttanut MRSA-tartuntojen ja bakteremioiden määrään. Tavoitteena oli myös tutkia, onko tehostunut hoitoon liittyvien infektioiden torjunta vaikuttanut antibiootille herkkien (MSSA) kantojen aiheuttamien bakteremioiden määrään. Lisäksi haluttiin tutkia MSSA kantojen alatyyppien, eli penisilliinille herkkien (PSSA) ja vastustuskykyisten (PRSA) kantojen osuutta S.aureus-bakteremioissa. MRSA:n, PRSA:n ja PSSA:n aiheuttamia bakteremioita vertailtiin keskenään.
S. aureus kannat voidaan erottaa toisistaan useilla eri menetelmillä. Kantayypityksen avulla voidaan tunnistaa epidemiaan liittyviä tartuntaketjuja ja toisaalta erottaa sporadiset, epidemiaan liittymättömät tapaukset. Tieto auttaa kohdistamaan ja resursoimaan epidemioiden torjuntatoimia. Spa-tyypitysmenetelmän kohteena on spa-geeni, joka koodaa bakteerin pinnalla sijaitsevaa proteiini A:ta. Spa-geenissä on vaihteleva määrä toistojaksoja, joiden sekvenssin ja lukumäärän perusteella määräytyy spa-tyyppi. Spa-tyypit voidaan edelleen ryhmitellä klonaalisiin komplekseihin (spaCC) kantojen sukulaisuuden perusteella. Proteiini A on myös yksi bakteerin monista virulenssitekijöistä, joten spa-tyypillä saattaa olla vaikutusta S. aureuksen aiheuttaman taudin vaikeusasteeseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin spa-tyyppien jakaumaa sairaalaperäisissä MRSA-tartunnoissa, oireettomilla kantajilla sekä MRSA- ja MSSA-bakteremioissa. Myös spa-tyypin yhteyttä S. aureus bakteremian taudinkuvaan analysoitiin.
Tutkimuksen aineistona käytettiin infektioiden seurantatyön tuottamaa tietoa erilaisista rekistereistä. Aineistona käytettiin Tampereen yliopistollisen sairaalan infektioyksikön MRSA-rekisteriä, Pirkanmaan sairaanhoitopiirin käyttämää kaupallista (Neotide) Sairaalan Antibiootti- ja Infektioseurantajärjestelmää (SAI), Pirkanmaan sairaanhoitopiirin alueen potilastietojärjestelmiä, Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) tartuntatautirekisteriä, hoitoilmoitusrekisteriä (HILMO) sekä sairaalainfektioiden rekisteriohjelmaa (SIRO).
Tutkimuksessa havaittiin MRSA-tartuntoja vuosina 2001-2014 yhteensä 4118 ja näistä 3527 (85.6 %) oli hoitoon liittyviä tartuntoja. Erityisesti pitkäaikaishoitolaitoksissa todettiin runsaasti tartuntoja. Tartunnan alkuperä määritettiin algoritmin avulla, joka huomioi potilaan aikaisemmat hoitojaksot. Epidemian kahtena ensimmäisenä vuotena 71.2 % MRSA-löydöksistä todettiin infektionäytteistä, kun taas tutkimuksen viimeisenä vuonna 2014 vain 9.4 % löytyi infektionäytteistä. Koko tutkimusjakson aikana 78.7 % hoitoon liittyvistä tartunnoista oli saman kannan, t067, aiheuttamia. Epideemisen kannan osuus väheni tutkimusjakson aikana 98.0 %:sta 45.6 %:iin. Uusien MRSA-tartuntojen määrä sairaaloissa kasvoi vuosittain vuoteen 2011 asti, mutta puolittui sen jälkeen. Muiden MRSA-torjuntatoimien ohessa on vuodesta 2011 alkaen seulottu kaikki Pirkanmaan sairaaloihin tulevat potilaat. Seulonnan myötä paljastui lisääntyvästi myös epidemiaan kuulumattomia tartuntoja. Käsihygienian parantumisen merkkinä käsidesinfektionhuuhteen kulutus yli kaksinkertaistui seuranta-aikana.
Vuosina 2005-2015 sekä hoitoon liittyvien että avohoitoperäisten S. aureus -bakteremioiden insidenssi kasvoi (21.6-35.8/100 000). Bakteremioista 54.7 % oli hoitoon liittyviä. MRSA-bakteremioiden määrä kasvoi vuoteen 2011 asti ja kääntyi sitten selkeään laskuun. Korkeimmillaan MRSA-bakteremian esiintyvyys Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä oli 10-kertainen (4.5/100 000) verrattuna muuhun Suomeen, mutta asettui sittemmin samalle tasolle kuin Suomen muissa sairaanhoitopiireissä (0.6/100 000). MRSA-bakteremioiden väheneminen tapahtui samanaikaisesti MRSA-tartuntojen vähenemisen kanssa. MRSA-bakteremioista 82.6 % oli epideemisen t067 kannan aiheuttamia. MSSA-bakteremoissa spa-tyyppien jakauma oli vaihtelevampaa, eikä yksittäistä vallitsevaa kantaa voitu todeta. Suurin osa MSSA-bakteremioista oli PRSA kantojen aiheuttamia, mutta PSSA:n osuus kasvoi selvästi, 23.9 prosentista 43.1 prosenttiin.
Tutkimuksessa todettiin, että MRSA-bakteremian riskitekijöitä MSSA-bakteremiaan verrattuna ovat edeltävä sairaalahoito, leikkaushoito, tupakointi ja glukokortikoidihoito. MRSA-bakteremiaan liittyi suurempi kuolleisuus kuin MSSA-bakteremiaan (OR 2.0, 95 % CI 1.20-3.34) ja ero säilyi, vaikka huomioitiin potilaiden ikä, taustasairaudet ja infektiofokus. Infektiofokuksista keuhkokuume lisäsi kuoleman riskiä (OR 2.51, 95 % CI 1.42-4.44) S. aureus bakteremiassa, mutta ihoinfektio (OR 0.42, 95 % CI 0.24-0.74) tai luuinfektio (0.32, 95 % CI 0.11-0.90) liittyivät pienempään kuoleman riskiin. Myös edeltävä glukokortikoidihoito, maksakirroosi, korkea ikä, sydänsairaus tai infektiofokuksen jääminen epäselväksi suurensivat kuolemanriskiä. Bakteerikantaan tehoavan empiirisen antibiootin ei voitu tässä tutkimuksessa osoittaa vaikuttavan kuolleisuuteen.
Tapauskuolevuus laski vuodesta 2005 (21.8%) vuoteen 2015 (17.1 %). Korkein kuolleisuus todettiin spa tyyppien t002 ja t067 aiheuttamissa bakteremioissa (27.6 % ja 26.9%). Klonaalisista komplekseista suurin kuolleisuus liitty spaCC 067- ryhmään (25.6%). Tutkimuksessa saatiin myös viitettä siitä, että spaCC 008-ryhmä liittyisi muita ryhmiä useammin endokardiittiin, spaCC 012 vierasesineinfektioihin ja spaCC 2133 ihoinfektioihin.
Yhteenvetona todetaan, että sekä uudet hoitoon liittyvät MRSA-tartunnat että MRSA-bakteremiat vähentyivät Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä vuosina 2001-2014. Muutos selittyy parhaiten tehostuneella hoitoon liittyvien infektioiden torjunnalla. Koska epidemian synty ja laantuminen liittyvät t067-kannan muutoksiin, on mahdollista, että myös bakteerikantojen luonnollisella vaihtelulla on osuutta. Tehostuneesta hoitoon liittyvien infektioiden torjunnasta huolimatta antibiooteille herkkien S. aureus -kantojen aiheuttamat bakteremiat lisääntyivät. Tämä johtunee ennen kaikkea tehostuneesta diagnostiikasta, mutta myös väestön ikääntymisestä ja lisääntyneistä lääketieteellisistä toimenpiteistä. PSSA:n suhteelliseen lisääntymiseen syy on epäselvä. Mitään yksittäistä epideemistä kantaa lisääntyneiden PSSA bakteremioiden taustalla ei todettu. Uutena löydöksenä todettiin tupakoinnin ja glukokortikoidihoidon altistavan MRSA bakteremialle.
Tapauskuolevuuden lasku viittaa parantuneeseen hoidon tasoon. Myös tehostunut diagnostiikka saattoi tuoda esiin lievempiä tautitapauksia, joiden ennuste on parempi. Kuten aikaisemminkin on havaittu, MRSA-bakteremia on tappavampi tauti kuin MSSA-bakteremia. PRSA ja PSSA bakteremioiden välillä ei todettu tilastollisesti merkitsevä eroa taudinkuvassa tai kuolleisuudessa, joskin trendi viittaa siihen, että PRSA bakteremioissa kuolleisuus saattaa olla hieman suurempi. Epäselväksi jäänyt infektiofokus lisäsi kuoleman riskiä, mikä korostaa potilaan perusteellisen tutkimisen tärkeyttä. Suurin kuolleisuus liittyi spa tyyppeihin t002 ja t067 sekä kompleksiin spaCC 067. Spa t067 liittyy lähes aina MRSA-ominaisuuteen, mikä osaltaan selittää tähän kantatyyppiin liittyvän korkean kuolleisuuden. Lisäksi t067 oli erityisen tavallinen löydös pitkäaikaishoitolaitoksissa, joissa potilaiden ennustetta bakteremian yhteydessä heikentää lukuisat taustasairaudet ja korkea ikä. Sekä t002 että t067 kuuluvat kuitenkin samaan klonaaliseen kompleksiin mikä saattaa viitata siihen, että näillä sukulaiskannoilla on jokin yhteinen virulenssiominaisuus, joka liittyy vaikeampaan taudinkuvaan.
MSSA-bakteremioissa spa-tyyppijakauma oli hyvin heterogeeninen. MRSA-bakteremioissa puolestaan t067 oli yleisempi kuin seulontanäytteissä viitaten bakteerin kykyyn aiheuttaa invasiivisia infektioita. Tämän kannan laaja levinneisyys Pirkanmaalla sekä saman kannan laaja esiintyminen Espanjassa viittaavat siihen, että kannalla on myös tehokasta leviämistä edistäviä tekijöitä. Spa tyyppi t1012 oli hyvin yleinen seulontanäytteissä, mutta ei aiheuttanut MRSA-bakteremioita Pirkanmaalla. Tämäkin tukee sitä näkemystä, että S. aureus kannat eroavat leviämis- ja taudinaiheuttamiskyvyltään. Tutkimuksessa todettiin spaCC 067, 008 ja 012 ryhmien liittyvän tiettyihin bakteremian fokuksiin ja vaikeaan taudinkuvaan.
Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä alkoi laaja MRSA-epidemia vuonna 2001. Epidemiaan liittyen on todettu runsaasti uusia MRSA-tartuntoja ja MRSA:n aiheuttamia infektioita. Epidemian hillitsemiksi hoitoon liittyvien infektioiden torjuntaa on tehostettu monin tavoin ja MRSA-torjuntatyöhön on saatu resursseja. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, miten hoitoon liittyvien infektioiden torjunnan tehostaminen on vaikuttanut MRSA-tartuntojen ja bakteremioiden määrään. Tavoitteena oli myös tutkia, onko tehostunut hoitoon liittyvien infektioiden torjunta vaikuttanut antibiootille herkkien (MSSA) kantojen aiheuttamien bakteremioiden määrään. Lisäksi haluttiin tutkia MSSA kantojen alatyyppien, eli penisilliinille herkkien (PSSA) ja vastustuskykyisten (PRSA) kantojen osuutta S.aureus-bakteremioissa. MRSA:n, PRSA:n ja PSSA:n aiheuttamia bakteremioita vertailtiin keskenään.
S. aureus kannat voidaan erottaa toisistaan useilla eri menetelmillä. Kantayypityksen avulla voidaan tunnistaa epidemiaan liittyviä tartuntaketjuja ja toisaalta erottaa sporadiset, epidemiaan liittymättömät tapaukset. Tieto auttaa kohdistamaan ja resursoimaan epidemioiden torjuntatoimia. Spa-tyypitysmenetelmän kohteena on spa-geeni, joka koodaa bakteerin pinnalla sijaitsevaa proteiini A:ta. Spa-geenissä on vaihteleva määrä toistojaksoja, joiden sekvenssin ja lukumäärän perusteella määräytyy spa-tyyppi. Spa-tyypit voidaan edelleen ryhmitellä klonaalisiin komplekseihin (spaCC) kantojen sukulaisuuden perusteella. Proteiini A on myös yksi bakteerin monista virulenssitekijöistä, joten spa-tyypillä saattaa olla vaikutusta S. aureuksen aiheuttaman taudin vaikeusasteeseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin spa-tyyppien jakaumaa sairaalaperäisissä MRSA-tartunnoissa, oireettomilla kantajilla sekä MRSA- ja MSSA-bakteremioissa. Myös spa-tyypin yhteyttä S. aureus bakteremian taudinkuvaan analysoitiin.
Tutkimuksen aineistona käytettiin infektioiden seurantatyön tuottamaa tietoa erilaisista rekistereistä. Aineistona käytettiin Tampereen yliopistollisen sairaalan infektioyksikön MRSA-rekisteriä, Pirkanmaan sairaanhoitopiirin käyttämää kaupallista (Neotide) Sairaalan Antibiootti- ja Infektioseurantajärjestelmää (SAI), Pirkanmaan sairaanhoitopiirin alueen potilastietojärjestelmiä, Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) tartuntatautirekisteriä, hoitoilmoitusrekisteriä (HILMO) sekä sairaalainfektioiden rekisteriohjelmaa (SIRO).
Tutkimuksessa havaittiin MRSA-tartuntoja vuosina 2001-2014 yhteensä 4118 ja näistä 3527 (85.6 %) oli hoitoon liittyviä tartuntoja. Erityisesti pitkäaikaishoitolaitoksissa todettiin runsaasti tartuntoja. Tartunnan alkuperä määritettiin algoritmin avulla, joka huomioi potilaan aikaisemmat hoitojaksot. Epidemian kahtena ensimmäisenä vuotena 71.2 % MRSA-löydöksistä todettiin infektionäytteistä, kun taas tutkimuksen viimeisenä vuonna 2014 vain 9.4 % löytyi infektionäytteistä. Koko tutkimusjakson aikana 78.7 % hoitoon liittyvistä tartunnoista oli saman kannan, t067, aiheuttamia. Epideemisen kannan osuus väheni tutkimusjakson aikana 98.0 %:sta 45.6 %:iin. Uusien MRSA-tartuntojen määrä sairaaloissa kasvoi vuosittain vuoteen 2011 asti, mutta puolittui sen jälkeen. Muiden MRSA-torjuntatoimien ohessa on vuodesta 2011 alkaen seulottu kaikki Pirkanmaan sairaaloihin tulevat potilaat. Seulonnan myötä paljastui lisääntyvästi myös epidemiaan kuulumattomia tartuntoja. Käsihygienian parantumisen merkkinä käsidesinfektionhuuhteen kulutus yli kaksinkertaistui seuranta-aikana.
Vuosina 2005-2015 sekä hoitoon liittyvien että avohoitoperäisten S. aureus -bakteremioiden insidenssi kasvoi (21.6-35.8/100 000). Bakteremioista 54.7 % oli hoitoon liittyviä. MRSA-bakteremioiden määrä kasvoi vuoteen 2011 asti ja kääntyi sitten selkeään laskuun. Korkeimmillaan MRSA-bakteremian esiintyvyys Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä oli 10-kertainen (4.5/100 000) verrattuna muuhun Suomeen, mutta asettui sittemmin samalle tasolle kuin Suomen muissa sairaanhoitopiireissä (0.6/100 000). MRSA-bakteremioiden väheneminen tapahtui samanaikaisesti MRSA-tartuntojen vähenemisen kanssa. MRSA-bakteremioista 82.6 % oli epideemisen t067 kannan aiheuttamia. MSSA-bakteremoissa spa-tyyppien jakauma oli vaihtelevampaa, eikä yksittäistä vallitsevaa kantaa voitu todeta. Suurin osa MSSA-bakteremioista oli PRSA kantojen aiheuttamia, mutta PSSA:n osuus kasvoi selvästi, 23.9 prosentista 43.1 prosenttiin.
Tutkimuksessa todettiin, että MRSA-bakteremian riskitekijöitä MSSA-bakteremiaan verrattuna ovat edeltävä sairaalahoito, leikkaushoito, tupakointi ja glukokortikoidihoito. MRSA-bakteremiaan liittyi suurempi kuolleisuus kuin MSSA-bakteremiaan (OR 2.0, 95 % CI 1.20-3.34) ja ero säilyi, vaikka huomioitiin potilaiden ikä, taustasairaudet ja infektiofokus. Infektiofokuksista keuhkokuume lisäsi kuoleman riskiä (OR 2.51, 95 % CI 1.42-4.44) S. aureus bakteremiassa, mutta ihoinfektio (OR 0.42, 95 % CI 0.24-0.74) tai luuinfektio (0.32, 95 % CI 0.11-0.90) liittyivät pienempään kuoleman riskiin. Myös edeltävä glukokortikoidihoito, maksakirroosi, korkea ikä, sydänsairaus tai infektiofokuksen jääminen epäselväksi suurensivat kuolemanriskiä. Bakteerikantaan tehoavan empiirisen antibiootin ei voitu tässä tutkimuksessa osoittaa vaikuttavan kuolleisuuteen.
Tapauskuolevuus laski vuodesta 2005 (21.8%) vuoteen 2015 (17.1 %). Korkein kuolleisuus todettiin spa tyyppien t002 ja t067 aiheuttamissa bakteremioissa (27.6 % ja 26.9%). Klonaalisista komplekseista suurin kuolleisuus liitty spaCC 067- ryhmään (25.6%). Tutkimuksessa saatiin myös viitettä siitä, että spaCC 008-ryhmä liittyisi muita ryhmiä useammin endokardiittiin, spaCC 012 vierasesineinfektioihin ja spaCC 2133 ihoinfektioihin.
Yhteenvetona todetaan, että sekä uudet hoitoon liittyvät MRSA-tartunnat että MRSA-bakteremiat vähentyivät Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä vuosina 2001-2014. Muutos selittyy parhaiten tehostuneella hoitoon liittyvien infektioiden torjunnalla. Koska epidemian synty ja laantuminen liittyvät t067-kannan muutoksiin, on mahdollista, että myös bakteerikantojen luonnollisella vaihtelulla on osuutta. Tehostuneesta hoitoon liittyvien infektioiden torjunnasta huolimatta antibiooteille herkkien S. aureus -kantojen aiheuttamat bakteremiat lisääntyivät. Tämä johtunee ennen kaikkea tehostuneesta diagnostiikasta, mutta myös väestön ikääntymisestä ja lisääntyneistä lääketieteellisistä toimenpiteistä. PSSA:n suhteelliseen lisääntymiseen syy on epäselvä. Mitään yksittäistä epideemistä kantaa lisääntyneiden PSSA bakteremioiden taustalla ei todettu. Uutena löydöksenä todettiin tupakoinnin ja glukokortikoidihoidon altistavan MRSA bakteremialle.
Tapauskuolevuuden lasku viittaa parantuneeseen hoidon tasoon. Myös tehostunut diagnostiikka saattoi tuoda esiin lievempiä tautitapauksia, joiden ennuste on parempi. Kuten aikaisemminkin on havaittu, MRSA-bakteremia on tappavampi tauti kuin MSSA-bakteremia. PRSA ja PSSA bakteremioiden välillä ei todettu tilastollisesti merkitsevä eroa taudinkuvassa tai kuolleisuudessa, joskin trendi viittaa siihen, että PRSA bakteremioissa kuolleisuus saattaa olla hieman suurempi. Epäselväksi jäänyt infektiofokus lisäsi kuoleman riskiä, mikä korostaa potilaan perusteellisen tutkimisen tärkeyttä. Suurin kuolleisuus liittyi spa tyyppeihin t002 ja t067 sekä kompleksiin spaCC 067. Spa t067 liittyy lähes aina MRSA-ominaisuuteen, mikä osaltaan selittää tähän kantatyyppiin liittyvän korkean kuolleisuuden. Lisäksi t067 oli erityisen tavallinen löydös pitkäaikaishoitolaitoksissa, joissa potilaiden ennustetta bakteremian yhteydessä heikentää lukuisat taustasairaudet ja korkea ikä. Sekä t002 että t067 kuuluvat kuitenkin samaan klonaaliseen kompleksiin mikä saattaa viitata siihen, että näillä sukulaiskannoilla on jokin yhteinen virulenssiominaisuus, joka liittyy vaikeampaan taudinkuvaan.
MSSA-bakteremioissa spa-tyyppijakauma oli hyvin heterogeeninen. MRSA-bakteremioissa puolestaan t067 oli yleisempi kuin seulontanäytteissä viitaten bakteerin kykyyn aiheuttaa invasiivisia infektioita. Tämän kannan laaja levinneisyys Pirkanmaalla sekä saman kannan laaja esiintyminen Espanjassa viittaavat siihen, että kannalla on myös tehokasta leviämistä edistäviä tekijöitä. Spa tyyppi t1012 oli hyvin yleinen seulontanäytteissä, mutta ei aiheuttanut MRSA-bakteremioita Pirkanmaalla. Tämäkin tukee sitä näkemystä, että S. aureus kannat eroavat leviämis- ja taudinaiheuttamiskyvyltään. Tutkimuksessa todettiin spaCC 067, 008 ja 012 ryhmien liittyvän tiettyihin bakteremian fokuksiin ja vaikeaan taudinkuvaan.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4776]