Cow’s milk allergy at school age : Oral immunotherapy, biomarkers, and outcome
Salmivesi, Susanna (2018)
Salmivesi, Susanna
Tampere University Press
2018
Lastentautioppi - Paediatrics
Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta - Faculty of Medicine and Life Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2018-05-18
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0719-6
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0719-6
Tiivistelmä
Tausta: Lehmänmaitoallergia on varhaislapsuuden yleisin ruoka-allergia. Sen esiintyvyys imeväisikäisillä on noin 2-3 %. Lehmänmaidon proteiini on yleensä ensimmäinen kosketus allergeeneihin varhaislapsuudessa korvikemaidon kautta. Nykysuosituksena on ollut maitoproteiinin tarkka välttäminen erityisesti vaikeassa maitoallergiassa. Koska maito on yleisesti käytössä oleva ruoka-aine, välttämisdieetistä aiheutuu huomattavaa rasitusta lapsiperheille. Ennuste on hyvä, sillä suurin osa maitoallergikoista paranee 3-5 ikävuoteen mennessä. Kuitenkin huomattava osa IgE-välitteisistä maitoallergikoista sairastaa tautia edelleen kouluiässä. Täten tarve perinteisen välttämisdieetin vaihtoehdolle on ilmeinen. Tutkituin kokeellinen maitoallergian hoito on suun kautta suurenevin annoksin tapahtuva siedätyshoito, jonka immunologinen tausta on vielä pääosin tuntematon.
Tutkimuksen tarkoitus: Pääasiallisena tarkoituksena oli selvittää maitosiedätyshoidon tehoa kaksoissokkoasetelmassa kouluikäisillä lapsilla, jotka eivät ole toipuneet IgE-välitteisestä maitoallergiastaan. Tarkemmat tutkimuskysymykset olivat: 1) onko maitosiedätyshoito tehokas ja turvallinen kouluikäisten lasten vaikeassa IgE-välitteisessä maitoallergiassa 2) mitä immunologisia muutoksia maitosiedätyksen aikana tapahtuu 3) voiko maitosiedätyshoito olla tehokasta ja turvallista hoitoa myös pitkällä aikavälillä 4) onko immunologisista mittareista apua ennustamaan mitkä potilaat hyötyvät maitosiedätyshoidosta pitkäaikaisesti.
Aineisto ja menetelmät: Tutkimus käynnistyi toukokuussa 2008 Tampereen yliopistollisessa sairaalassa (Tays), lastentautien yksikössä. Siihen rekrytoitiin mukaan 28 iältään 6-14 -vuotiasta lasta, joiden IgE-välitteistä maitoallergiaa oli aiemmin hoidettu Tays:ssa. Sisäänottokriteereinä oli ikä vähintään 6 vuotta, positiivinen ihotesti maidolle (Prick ≥ 3mm ja vähintään puolet histamiinipaukaman kokoon nähden) tai positiivinen seerumin maito-spesifinen IgE > 3.5kU/l ja joko positiivinen avoin maitoaltistus tai anamnestisesti luotettava reaktio maidolle vahinkoaltistuksessa 6 kk aikana ennen tutkimuksen käynnistymistä. Sairaala-apteekkari satunnaisti potilaat suhteessa 2:1 (4+2) lohkoutusta apuna käyttäen joko aktiiviryhmään (18 lasta) tai plaseboryhmään (10 lasta). Kaksoissokko, plasebo-kontrolloitu tutkimus kesti noin kuusi kuukautta loppukontrolliin saakka ja sen tavoitteena oli 200 ml maitoa (tai 6400 mg maitoproteiinia) päivittäin. Tämän jälkeen verrokkiryhmään päätyneet lapset saivat saman protokollan mukaisen avoimen maitosiedätyshoidon heti perään. Kaksoissokkosiedätyshoidon ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä sekä avoimen siedätyshoidon lopetuskäynnillä otettiin verinäytteitä, joista tutkittiin allergiaan, tulehdukseen ja immuniteettiin liittyviä tekijöitä. Tutkimuspotilaiden maidon käyttöä ja siihen liittyneitä oireita seurattiin ensin vuosittaisilla puhelinsoitoilla ensimmäiset kolme vuotta ja sen jälkeen postissa lähetettävillä kyselylomakkeilla kunnes lopullinen seurantatulos saatiin puhelimitse seitsemän vuoden kohdalla tutkimuksen alusta lähtien.
Tulokset: Kaksoissokko maitosiedätyshoitoprotokollan läpäisi 24/28 (86 %) lasta. Kaksi lasta aktiiviryhmästä keskeytti hoidon vatsaoireiden takia. Yksi lapsi verrokkiryhmästä keskeytti protokollan maitoproteiiniin liittyneen vahingon ja sen aiheuttaman anafylaksian vuoksi. Toinen lapsi verrokkiryhmästä keskeytti motivaatio-ongelmien takia. Kaikilla aktiiviryhmän ja 2/3 kontrolliryhmän lapsilla oli lieviä oireita maitoon tai plaseboon liittyen. Kaikki 10 verrokkiryhmän lasta siedätettiin onnistuneesti maidolle välittömästi kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä. Vuoden kuluttua siedätyshoidon päättymisestä aktiiviryhmän lapsista 13 (81 %) käytti päivittäin maitoa tai maitotuotteita 6400 mg maitoproteiinia vastaavan määrän. Kolmen ja puolen vuoden kohdalla yksi lapsi lisää oli keskeyttänyt hoidon, joten seurantatulos oli 22/28 (79 %). Seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta lähtien puhelimitse tavoitetusta 24 tutkittavasta 14 käytti onnistuneesti maitoa. Täten pitkäaikaisseurantatulos oli 14/24 (58 %). Kaksoissokkosiedätyshoidon lopussa hoitoryhmän lapsilla seerumin interleukiinit IL-6 ja IL-10 olivat merkittävästi korkeammalla tasolla kuin verrokkiryhmällä. Kun sokkotutkimuksen ja avoimen hoitoryhmän osalta lähtövaiheen ja aktiivihoidon lopetusvaiheen biomarkkerit yhdistettiin, havaittiin muutoksina veren eosinofiilien ja kokonais-IgE-tason lasku sekä maito-spesifisen IgG:n ja IgG4:n, seerumin IL-4:n ja IL-6:n, leptiinin ja resistiinin nousu merkittävästi. Tutkimuksen alussa korkea maito-IgE-taso viittasi OIT protokollan keskeytymiseen. Sen sijaan lähtövaiheen muista markkereista mikään ei ennustanut maidon käyttöä seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta lähtien. Ainoastaan siedätyshoidon jälkeinen korkea adipsiini-taso korreloi epäonnistuneeseen pitkäaikaiseen maidon käyttöön.
Johtopäätökset: Kaksoissokko, plasebokontrolloitu tutkimuksemme osoitti, että maitosiedätyshoito on tehokasta hoitoa kouluikäisillä IgE-välitteistä maitoallergiaa sairastavilla lapsilla. Siedätyshoitoprotokollan läpäisi hoitoryhmän lapsista 16/18 (89 %). Hoidon teho säilyi vielä seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta 50 %:lla potilaista ja maidon käyttöön liittyneet oireet vähenivät vuosien kuluessa. Hoidon aikana perifeerisen veren allergiamittarit kuten eosinofiili- ja kokonais-IgE-pitoisuus laskivat ja maito-spesifinen IgG- ja IgG4-pitoisuus nousivat. Uutena löydöksenä seerumin adipokiinit, leptiini ja resistiini, nousivat hoidon aikana.
Tutkimuksen tarkoitus: Pääasiallisena tarkoituksena oli selvittää maitosiedätyshoidon tehoa kaksoissokkoasetelmassa kouluikäisillä lapsilla, jotka eivät ole toipuneet IgE-välitteisestä maitoallergiastaan. Tarkemmat tutkimuskysymykset olivat: 1) onko maitosiedätyshoito tehokas ja turvallinen kouluikäisten lasten vaikeassa IgE-välitteisessä maitoallergiassa 2) mitä immunologisia muutoksia maitosiedätyksen aikana tapahtuu 3) voiko maitosiedätyshoito olla tehokasta ja turvallista hoitoa myös pitkällä aikavälillä 4) onko immunologisista mittareista apua ennustamaan mitkä potilaat hyötyvät maitosiedätyshoidosta pitkäaikaisesti.
Aineisto ja menetelmät: Tutkimus käynnistyi toukokuussa 2008 Tampereen yliopistollisessa sairaalassa (Tays), lastentautien yksikössä. Siihen rekrytoitiin mukaan 28 iältään 6-14 -vuotiasta lasta, joiden IgE-välitteistä maitoallergiaa oli aiemmin hoidettu Tays:ssa. Sisäänottokriteereinä oli ikä vähintään 6 vuotta, positiivinen ihotesti maidolle (Prick ≥ 3mm ja vähintään puolet histamiinipaukaman kokoon nähden) tai positiivinen seerumin maito-spesifinen IgE > 3.5kU/l ja joko positiivinen avoin maitoaltistus tai anamnestisesti luotettava reaktio maidolle vahinkoaltistuksessa 6 kk aikana ennen tutkimuksen käynnistymistä. Sairaala-apteekkari satunnaisti potilaat suhteessa 2:1 (4+2) lohkoutusta apuna käyttäen joko aktiiviryhmään (18 lasta) tai plaseboryhmään (10 lasta). Kaksoissokko, plasebo-kontrolloitu tutkimus kesti noin kuusi kuukautta loppukontrolliin saakka ja sen tavoitteena oli 200 ml maitoa (tai 6400 mg maitoproteiinia) päivittäin. Tämän jälkeen verrokkiryhmään päätyneet lapset saivat saman protokollan mukaisen avoimen maitosiedätyshoidon heti perään. Kaksoissokkosiedätyshoidon ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä sekä avoimen siedätyshoidon lopetuskäynnillä otettiin verinäytteitä, joista tutkittiin allergiaan, tulehdukseen ja immuniteettiin liittyviä tekijöitä. Tutkimuspotilaiden maidon käyttöä ja siihen liittyneitä oireita seurattiin ensin vuosittaisilla puhelinsoitoilla ensimmäiset kolme vuotta ja sen jälkeen postissa lähetettävillä kyselylomakkeilla kunnes lopullinen seurantatulos saatiin puhelimitse seitsemän vuoden kohdalla tutkimuksen alusta lähtien.
Tulokset: Kaksoissokko maitosiedätyshoitoprotokollan läpäisi 24/28 (86 %) lasta. Kaksi lasta aktiiviryhmästä keskeytti hoidon vatsaoireiden takia. Yksi lapsi verrokkiryhmästä keskeytti protokollan maitoproteiiniin liittyneen vahingon ja sen aiheuttaman anafylaksian vuoksi. Toinen lapsi verrokkiryhmästä keskeytti motivaatio-ongelmien takia. Kaikilla aktiiviryhmän ja 2/3 kontrolliryhmän lapsilla oli lieviä oireita maitoon tai plaseboon liittyen. Kaikki 10 verrokkiryhmän lasta siedätettiin onnistuneesti maidolle välittömästi kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä. Vuoden kuluttua siedätyshoidon päättymisestä aktiiviryhmän lapsista 13 (81 %) käytti päivittäin maitoa tai maitotuotteita 6400 mg maitoproteiinia vastaavan määrän. Kolmen ja puolen vuoden kohdalla yksi lapsi lisää oli keskeyttänyt hoidon, joten seurantatulos oli 22/28 (79 %). Seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta lähtien puhelimitse tavoitetusta 24 tutkittavasta 14 käytti onnistuneesti maitoa. Täten pitkäaikaisseurantatulos oli 14/24 (58 %). Kaksoissokkosiedätyshoidon lopussa hoitoryhmän lapsilla seerumin interleukiinit IL-6 ja IL-10 olivat merkittävästi korkeammalla tasolla kuin verrokkiryhmällä. Kun sokkotutkimuksen ja avoimen hoitoryhmän osalta lähtövaiheen ja aktiivihoidon lopetusvaiheen biomarkkerit yhdistettiin, havaittiin muutoksina veren eosinofiilien ja kokonais-IgE-tason lasku sekä maito-spesifisen IgG:n ja IgG4:n, seerumin IL-4:n ja IL-6:n, leptiinin ja resistiinin nousu merkittävästi. Tutkimuksen alussa korkea maito-IgE-taso viittasi OIT protokollan keskeytymiseen. Sen sijaan lähtövaiheen muista markkereista mikään ei ennustanut maidon käyttöä seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta lähtien. Ainoastaan siedätyshoidon jälkeinen korkea adipsiini-taso korreloi epäonnistuneeseen pitkäaikaiseen maidon käyttöön.
Johtopäätökset: Kaksoissokko, plasebokontrolloitu tutkimuksemme osoitti, että maitosiedätyshoito on tehokasta hoitoa kouluikäisillä IgE-välitteistä maitoallergiaa sairastavilla lapsilla. Siedätyshoitoprotokollan läpäisi hoitoryhmän lapsista 16/18 (89 %). Hoidon teho säilyi vielä seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta 50 %:lla potilaista ja maidon käyttöön liittyneet oireet vähenivät vuosien kuluessa. Hoidon aikana perifeerisen veren allergiamittarit kuten eosinofiili- ja kokonais-IgE-pitoisuus laskivat ja maito-spesifinen IgG- ja IgG4-pitoisuus nousivat. Uutena löydöksenä seerumin adipokiinit, leptiini ja resistiini, nousivat hoidon aikana.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4768]