Genetic and Viral Factors Predicting Preschool Asthma After Early-Life Bronchiolitis
Koponen, Petri (2015)
Koponen, Petri
Tampere University Press
2015
Lastentautioppi - Paediatrics
Lääketieteen yksikkö - School of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2015-02-06
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-44-9697-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-44-9697-4
Tiivistelmä
TAUSTAA: Bronkioliitti on yleinen sairaalahoidon syy imeväisikäisillä, ja pienillä imeväisillä on myös usein vaikein taudin kuva. Respiratory syncytial virus (RSV) on yleisin bronkioliitin aiheuttaja, mutta on olemassa myös useita muita bronkioliitin aiheuttajaviruksia. Hengitystietulehduksen aiheuttavat virukset sekä isännästä riippuvat tekijät, kuten mutaatiot synnynnäiseen immuniteettiin vaikuttavissa geeneissä, voivat vaikuttaa bronkioliitin pitkäaikaisennusteeseen ja astmariskiin. Ei ole kuitenkaan selvää, onko lisääntynyt astmariski bronkioliitin aiheuttamaa vai onko bronkioliitti pikemminkin merkki jo olemassa olevasta varhaisesta astmatulehduksesta.
TUTKIMUKSEN TARKOITUS: Tämän prospektiivisen kohorttitutkimuksen tarkoitus on tarkastella mikrobien, ympäristötekijöiden ja geneettisten tekijöiden yhteisvaikutuksia ja siten tunnistaa riskitekijät esikouluiän astman kehittymiselle varhaisvaiheen bronkioliitin jälkeen. Tarkemmat päätavoitteet tutkimukselle ovat: (1) selvittää pitkäaikaisennuste 5-7 vuoden ikäisiltä lapsilta, jotka joutuivat sairaalahoitoon bronkioliitin johdosta alle puolen vuoden iässä; (2) määrittää bronkioliitin aiheuttajaviruksen ja myöhemmän lapsuusiän astman puhkeamisen yhteyttä; (3) analysoida varhaislapsuuden riskitekijöiden, kuten vanhempien astman tai atopian, tai vanhempien tupakoinnin ja imeväisiän atopian yhteyttä esikouluiän astmaan tai allergiaan; (4) tutkia IL-10, IL-18 ja IFN-ƴ geenien yhteys esikouluiän astmariskiin; (5) selvittää MBL2- ja TLR1-, TLR2- ja TLR6-geenien monimuotoisuuden ja varhaisvaiheen bronkioliitiin yhteyttä lapsuusiän astmaan.
AINEISTO JA MENETELMÄT: Tutkimus tehtiin Tampereen yliopistossa, lastentautien yksikössä. Tutkimukseen otettiin 187 alle puolivuotiasta lasta, jotka olivat sairaalahoidossa Tampereen yliopistollisessa sairaalassa bronkioliitin johdosta kolmen eri infektiokauden aikana vuosina 2001-2004. Kontrollikäynnit järjestettiin vuosina 2008-2010 ja tutkimustiedot saatiin 166 lapsesta. Bronkioliitin aiheuttajavirus selvitettiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Ennen kontrollikäyntiä vanhempien täyttämällä haastattelulomakkeella selvitettiin astman ja allergioiden esiintyvyys lapsuudessa. Kontrollikäynnin yhteydessä lääkäri suoritti kliinisen tutkimuksen ja kaikki allergiaan tai astmaan viittaavat löydökset rekisteröitiin. Impulssioskillometrilla selvitettiin keuhkojen hyperreaktiviteettia, ja lisäksi Prick-testillä tutkittiin lapsilla esiintynyttä atopiaa. Genetiikan analyyseissä valittujen geenien monimuotoisuutta tutkittiin PCR:llä kokoverinäytteistä valmistetuilla DNA-näytteillä.
TULOKSET: Esikouluiän astma todettiin 21 (12,7 %) lapsella. RSV:n sairastaneilla lapsilla astma todettiin 8,2 %:lla, kun taas ei-RSV:n sairastaneilla lapsilla astma todettiin 24 %:lla (p=0,01). 33 % lapsilla, joiden äidillä oli astmadiagnoosi, todettiin astma kontrollikäynnillä (verrattuna 9,2 % lapsilla, joiden äidillä ei ollut astmaa, p=0,001). Lapsilla, joilla oli todettu imeväisiän atooppinen ihottuma, esikouluiän astmaa esiintyi 30 %:lla (verrattuna 5 % lapsilla, joilla ei esiintynyt imeväisiän atooppista ihottumaa, p=0,01). Geneettisissä analyyseissä IL10 -1082 G/A-geenin monimuotoisuus oli yhteydessä astmaan; vain 1/32 (3,1 %) lapsista, joilla oli G/G-genotyyppi, todettiin astma esikouluiässä. Lisäksi MBL2-geenin monimuotoisuus liittyi astmariskiin, sillä 19,6 % joko A/O- tai O/O-genotyypin lapsista oli astmaatikkoja, verrattuna 7,4 %:iin A/A genotyypin tutkituista (p=0,03). Lapset, jotka olivat homotsygootteja TLR1- alleeli G:n suhteen olivat pienemmässä astmariskissä ensimmäisen kuuden ikävuoden aikana (24 %) muihin TLR1-genotyypin (38 %) lapsiin verrattuna (p=0,04). Haplotyyppianalyyseissä havaittiin, että lapset joilla oli TLR1-G/G, TLR2-G/G ja TLR6-C/C-genotyyppi, olivat harvoin astmaatikkoja (7,7 % astmaesiintyvyys ensimmäisen kuuden vuoden aikana verrattuna 30 % esiintyvyyteen muilla TLR1-, TLR2- ja TLR6-genotyypeillä, p=0,02).
JOHTOPÄÄTÖKSET: Tuloksemme osoittavat, että 12,7 %:lla varhaisvaiheen bronkioliitin sairastaneista lapsista oli astma esikouluiässä. Erityisesti astmariskiin vaikutti bronkioliitin aiheuttanut virus, sillä tutkimuksessa ne lapset, joiden varhaisvaiheen bronkioliitin aiheuttaja oli jokin muu virus kuin RSV, olivat miltei kolminkertaisessa astmariskissä RSV-lapsiin verrattuna. Muina esikouluiän astmariskiin vaikuttavina tekijöinä ilmeni imeväisiän atooppinen ihottuma ja äidin astmadiagnoosi. Myös synnynnäisen immuniteetin säätelyyn osallistuvien geenien monimuotoisuus on yhteydessä astman puhkeamiseen. Tutkimuksessa löytyi myös useita alustavia yhteyksiä sytokiineja ja hahmontunnistus reseptoreita (PRR) koodaavien geenien monimuotoisuuden ja astmariskin välillä.
TUTKIMUKSEN TARKOITUS: Tämän prospektiivisen kohorttitutkimuksen tarkoitus on tarkastella mikrobien, ympäristötekijöiden ja geneettisten tekijöiden yhteisvaikutuksia ja siten tunnistaa riskitekijät esikouluiän astman kehittymiselle varhaisvaiheen bronkioliitin jälkeen. Tarkemmat päätavoitteet tutkimukselle ovat: (1) selvittää pitkäaikaisennuste 5-7 vuoden ikäisiltä lapsilta, jotka joutuivat sairaalahoitoon bronkioliitin johdosta alle puolen vuoden iässä; (2) määrittää bronkioliitin aiheuttajaviruksen ja myöhemmän lapsuusiän astman puhkeamisen yhteyttä; (3) analysoida varhaislapsuuden riskitekijöiden, kuten vanhempien astman tai atopian, tai vanhempien tupakoinnin ja imeväisiän atopian yhteyttä esikouluiän astmaan tai allergiaan; (4) tutkia IL-10, IL-18 ja IFN-ƴ geenien yhteys esikouluiän astmariskiin; (5) selvittää MBL2- ja TLR1-, TLR2- ja TLR6-geenien monimuotoisuuden ja varhaisvaiheen bronkioliitiin yhteyttä lapsuusiän astmaan.
AINEISTO JA MENETELMÄT: Tutkimus tehtiin Tampereen yliopistossa, lastentautien yksikössä. Tutkimukseen otettiin 187 alle puolivuotiasta lasta, jotka olivat sairaalahoidossa Tampereen yliopistollisessa sairaalassa bronkioliitin johdosta kolmen eri infektiokauden aikana vuosina 2001-2004. Kontrollikäynnit järjestettiin vuosina 2008-2010 ja tutkimustiedot saatiin 166 lapsesta. Bronkioliitin aiheuttajavirus selvitettiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Ennen kontrollikäyntiä vanhempien täyttämällä haastattelulomakkeella selvitettiin astman ja allergioiden esiintyvyys lapsuudessa. Kontrollikäynnin yhteydessä lääkäri suoritti kliinisen tutkimuksen ja kaikki allergiaan tai astmaan viittaavat löydökset rekisteröitiin. Impulssioskillometrilla selvitettiin keuhkojen hyperreaktiviteettia, ja lisäksi Prick-testillä tutkittiin lapsilla esiintynyttä atopiaa. Genetiikan analyyseissä valittujen geenien monimuotoisuutta tutkittiin PCR:llä kokoverinäytteistä valmistetuilla DNA-näytteillä.
TULOKSET: Esikouluiän astma todettiin 21 (12,7 %) lapsella. RSV:n sairastaneilla lapsilla astma todettiin 8,2 %:lla, kun taas ei-RSV:n sairastaneilla lapsilla astma todettiin 24 %:lla (p=0,01). 33 % lapsilla, joiden äidillä oli astmadiagnoosi, todettiin astma kontrollikäynnillä (verrattuna 9,2 % lapsilla, joiden äidillä ei ollut astmaa, p=0,001). Lapsilla, joilla oli todettu imeväisiän atooppinen ihottuma, esikouluiän astmaa esiintyi 30 %:lla (verrattuna 5 % lapsilla, joilla ei esiintynyt imeväisiän atooppista ihottumaa, p=0,01). Geneettisissä analyyseissä IL10 -1082 G/A-geenin monimuotoisuus oli yhteydessä astmaan; vain 1/32 (3,1 %) lapsista, joilla oli G/G-genotyyppi, todettiin astma esikouluiässä. Lisäksi MBL2-geenin monimuotoisuus liittyi astmariskiin, sillä 19,6 % joko A/O- tai O/O-genotyypin lapsista oli astmaatikkoja, verrattuna 7,4 %:iin A/A genotyypin tutkituista (p=0,03). Lapset, jotka olivat homotsygootteja TLR1- alleeli G:n suhteen olivat pienemmässä astmariskissä ensimmäisen kuuden ikävuoden aikana (24 %) muihin TLR1-genotyypin (38 %) lapsiin verrattuna (p=0,04). Haplotyyppianalyyseissä havaittiin, että lapset joilla oli TLR1-G/G, TLR2-G/G ja TLR6-C/C-genotyyppi, olivat harvoin astmaatikkoja (7,7 % astmaesiintyvyys ensimmäisen kuuden vuoden aikana verrattuna 30 % esiintyvyyteen muilla TLR1-, TLR2- ja TLR6-genotyypeillä, p=0,02).
JOHTOPÄÄTÖKSET: Tuloksemme osoittavat, että 12,7 %:lla varhaisvaiheen bronkioliitin sairastaneista lapsista oli astma esikouluiässä. Erityisesti astmariskiin vaikutti bronkioliitin aiheuttanut virus, sillä tutkimuksessa ne lapset, joiden varhaisvaiheen bronkioliitin aiheuttaja oli jokin muu virus kuin RSV, olivat miltei kolminkertaisessa astmariskissä RSV-lapsiin verrattuna. Muina esikouluiän astmariskiin vaikuttavina tekijöinä ilmeni imeväisiän atooppinen ihottuma ja äidin astmadiagnoosi. Myös synnynnäisen immuniteetin säätelyyn osallistuvien geenien monimuotoisuus on yhteydessä astman puhkeamiseen. Tutkimuksessa löytyi myös useita alustavia yhteyksiä sytokiineja ja hahmontunnistus reseptoreita (PRR) koodaavien geenien monimuotoisuuden ja astmariskin välillä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4754]