Expression of Carbonic Anhydrases II, IX and XII in the Normal Female Reproductive Tract, Gynecological Tumors and Lynch Syndrome
Hynninen, Piritta (2014)
Hynninen, Piritta
Tampere University Press
2014
Synnytys- ja naistentautioppi - Obstetrics and Gynaecology
Lääketieteen yksikkö - School of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2014-08-29
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-44-9522-9
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-44-9522-9
Tiivistelmä
Hiilihappoanhydraasit (CA:t) ovat metalloentsyymejä, joiden pääasiallinen tehtävä on katalysoida reversiibelisti hiilidioksidin hydraatiota bikarbonaatiksi ja protoniksi. Ihmisillä on kuvattu 12 aktiivista hiilihappoanhydraasia, jotka osallistuvat useisiin fysiologisiin prosesseihin, kuten CO2:n kuljetukseen, pH:n säätelyyn, luun resorptioon, elimistössä olevien nesteiden tuotantoon, moniin aineenvaihduntareaktioihin ja hedelmöittymiseen. Normaalien fysiologisten prosessien lisäksi, hiilihappoanhydraasit osallistuvat useisiin patologisiin tapahtumiin, kuten syöpäsolujen kasvuun ja invaasioon. Vaikka hiilihappoanhydraasien esiintymisestä on useita tutkimuksia erilaisissa syövissä, on hyvin vähän tietoa niiden ilmentymisestä gynekologisissa kasvaimissa. CAIX entsyymin esiintymisen on todettu olevan yhteydessä huonoon ennusteeseen useissa eri kasvainryhmissä. CAIX on myös lupaava biomerkkiaine, joka kuvaa kasvainsolujen hapenpuutetta esimerkiksi kohdunkaulakanavan syövässä. Aikaisemmissa tutkimuksissa on todettu CAXII:n ilmentyvän voimakkaasti normaalin kohdun limakalvolla. Siten tällä entsyymillä voisi olla merkitystä lisääntymistoiminnassa. Hiilihappoanhydraasien ilmeneminen useissa syöpätyypeissä on johtanut moniin tutkimuksiin, joissa kasvaimiin liittyviä hiilihappoanhydraaseja tutkitaan mahdollisina syövän hoitokohteina.
Tämän työn tarkoituksena oli tutkia CAII, CAIX ja CAXII entsyymien esiintymistä gynekologisissa kasvaimissa. Ensimmäisessä tutkimuksessa selvitimme näiden isoentsyymien ilmentymistä terveen hiiren kohdun limakalvolla, munasarjoissa ja istukassa. Seuraavissa tutkimuksissa selvitimme niiden ilmentymistä ihmisen munasarjasyövässä, kohdun limakalvolla, kohdunrungonsyövässä, leiomyoomissa ja eri sarkoomatyypeissä. Koska CAIX ja CAXII entsyymien on todettu esiintyvän myös perinnöllisissä syövissä, tutkimme myös niiden esiintymistä Lynch oireyhtymää sairastavien potilaiden suoli- ja kohdunrungonsyövissä.
Ensimmäinen tutkimus osoitti, että CAXII entsyymiä esiintyy runsaasti hiiren kohdun limakalvolla. Myöhempi tutkimus osoitti, että myös ihmisen kohdun limakalvolla tätä isoentsyymiä esiintyy runsaasti. Hiiren munasarjoissa CAIX:n esiintymistä ei ollut juuri lainkaan todettavissa. Toisessa tutkimuksessa tutkimme immunohistokemiallisesti CAIX ja CAXII entsyymien esiintymistä erityyppisissä munasarjakasvaimissa. Useimmat munasarjan rajalaatuiset (borderline) musinoottiset cystadenoomat ja musinoottiset cystadenokarsinoomat osoittivat kohtalaista tai vahvaa CAIX:n immunovärjäytymistä. Munasarjakasvainten lisäksi tutkimme erilaisia kohtukasvaimia. CAIX:n esiintyminen normaalilla kohdun limakalvolla ja hyvänlaatuisissa myoomissa oli yleensä heikkoa tai satunnaista, mutta kohdunrungon syövässä CAIX:n ilmentyminen oli voimakasta (P<0.005). CAII ja CAXII entsyymien esiintymistä ei todettu myoomissa. Myoomien sekä kohtusarkoomien vertailussa tuli selvä tilastollinen merkitsevyys kaikkien kolmen isoentsyymin osalta (P<0.001). Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden suolisyöpänäytteissä CAIX ilmentyi voimakkaana, mutta vähäisempänä kohdunrungon syövässä. CAII:n esiintyminen oli merkittävästi voimakkaampi Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden kohdunrungon syövässä verrattuna satunnaiseen kohdunrungon syöpään ja värjäytyminen vahvistui siirryttäessä kohdun limakalvon liikakasvusta kohti pahanlaatuisia muotoja (P<0.001).
CAXII:n voimakas esiintyminen kohdun limakalvolla tukee aikaisempaa teoriaa, jonka mukaan CAXII:lla on tärkeä merkitys hedelmällisyydelle. Munuaissyövässä CAIX:ää tutkitaan runsaasti mahdollisena hoidon kohdemolekyylinä. Tutkimuksemme osoitti, että CAIX entsyymiä esiintyy runsaasti kohdunrungon syövässä, munasarjan musinoottisessa cystadenokarsinoomassa ja useissa kohtusarkoomissa, joissa se voisi toimia mahdollisena terapeuttisena ja diagnostisena kohdeproteiinina. CAII:n esiintyminen voisi ennustaa kohdun limakalvon liikakasvun muuttumista pahanlaatuiseen suuntaan Lynchin oireyhtymää sairastavilla potilailla ja se voisi tutkimuksemme perusteella toimia merkkiproteiinina ennakoimaan profylaktisen kohdun poiston ajankohtaa.
Tämän työn tarkoituksena oli tutkia CAII, CAIX ja CAXII entsyymien esiintymistä gynekologisissa kasvaimissa. Ensimmäisessä tutkimuksessa selvitimme näiden isoentsyymien ilmentymistä terveen hiiren kohdun limakalvolla, munasarjoissa ja istukassa. Seuraavissa tutkimuksissa selvitimme niiden ilmentymistä ihmisen munasarjasyövässä, kohdun limakalvolla, kohdunrungonsyövässä, leiomyoomissa ja eri sarkoomatyypeissä. Koska CAIX ja CAXII entsyymien on todettu esiintyvän myös perinnöllisissä syövissä, tutkimme myös niiden esiintymistä Lynch oireyhtymää sairastavien potilaiden suoli- ja kohdunrungonsyövissä.
Ensimmäinen tutkimus osoitti, että CAXII entsyymiä esiintyy runsaasti hiiren kohdun limakalvolla. Myöhempi tutkimus osoitti, että myös ihmisen kohdun limakalvolla tätä isoentsyymiä esiintyy runsaasti. Hiiren munasarjoissa CAIX:n esiintymistä ei ollut juuri lainkaan todettavissa. Toisessa tutkimuksessa tutkimme immunohistokemiallisesti CAIX ja CAXII entsyymien esiintymistä erityyppisissä munasarjakasvaimissa. Useimmat munasarjan rajalaatuiset (borderline) musinoottiset cystadenoomat ja musinoottiset cystadenokarsinoomat osoittivat kohtalaista tai vahvaa CAIX:n immunovärjäytymistä. Munasarjakasvainten lisäksi tutkimme erilaisia kohtukasvaimia. CAIX:n esiintyminen normaalilla kohdun limakalvolla ja hyvänlaatuisissa myoomissa oli yleensä heikkoa tai satunnaista, mutta kohdunrungon syövässä CAIX:n ilmentyminen oli voimakasta (P<0.005). CAII ja CAXII entsyymien esiintymistä ei todettu myoomissa. Myoomien sekä kohtusarkoomien vertailussa tuli selvä tilastollinen merkitsevyys kaikkien kolmen isoentsyymin osalta (P<0.001). Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden suolisyöpänäytteissä CAIX ilmentyi voimakkaana, mutta vähäisempänä kohdunrungon syövässä. CAII:n esiintyminen oli merkittävästi voimakkaampi Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden kohdunrungon syövässä verrattuna satunnaiseen kohdunrungon syöpään ja värjäytyminen vahvistui siirryttäessä kohdun limakalvon liikakasvusta kohti pahanlaatuisia muotoja (P<0.001).
CAXII:n voimakas esiintyminen kohdun limakalvolla tukee aikaisempaa teoriaa, jonka mukaan CAXII:lla on tärkeä merkitys hedelmällisyydelle. Munuaissyövässä CAIX:ää tutkitaan runsaasti mahdollisena hoidon kohdemolekyylinä. Tutkimuksemme osoitti, että CAIX entsyymiä esiintyy runsaasti kohdunrungon syövässä, munasarjan musinoottisessa cystadenokarsinoomassa ja useissa kohtusarkoomissa, joissa se voisi toimia mahdollisena terapeuttisena ja diagnostisena kohdeproteiinina. CAII:n esiintyminen voisi ennustaa kohdun limakalvon liikakasvun muuttumista pahanlaatuiseen suuntaan Lynchin oireyhtymää sairastavilla potilailla ja se voisi tutkimuksemme perusteella toimia merkkiproteiinina ennakoimaan profylaktisen kohdun poiston ajankohtaa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4774]